中國(guó)粉體網(wǎng)訊 口服給藥是最優(yōu)選、最簡(jiǎn)易和最為廣泛接受的給藥方式。然而，藥物的溶解性差、溶出度低、吸收屏障、進(jìn)入血液系統(tǒng)的代謝以及排泄等因素都會(huì)成為口服給藥的障礙，因此，許多具有潛在臨床價(jià)值的藥物無(wú)法進(jìn)入市場(chǎng)或充分發(fā)揮其藥效。通過(guò)制劑技術(shù)，可以顯著改善此類藥物的溶解性質(zhì)，同時(shí)提高生物利用度。
由于與結(jié)晶形式相比，無(wú)定型在水性介質(zhì)中的超溶解度更高，因此制藥行業(yè)越來(lái)越關(guān)注開發(fā)水溶性差的藥物的無(wú)定形固體分散體 (ASD)。本文主要介紹的是開發(fā)難溶性藥物配方中固體分散體技術(shù)的應(yīng)用以及制備固體分散體時(shí)需要考慮的一些實(shí)際問(wèn)題，如：對(duì)藥物釋放機(jī)制的深入理解和載體的選擇等。
固體分散體制劑開發(fā)
基于ASD技術(shù)的制劑從理論到產(chǎn)品開發(fā)主要有三個(gè)關(guān)鍵階段，分別為技術(shù)選擇、配方篩選以及劑型開發(fā)。其中，配方篩選主要考察以下三個(gè)因素：（1）溶出特性（2）穩(wěn)定性（3）生產(chǎn)可行性。
溶出性能
在固體分散體內(nèi)，藥物以分子、無(wú)定型或微晶等狀態(tài)分散在載體基質(zhì)（通常是聚合物）中，載體基質(zhì)為藥物提供水溶性和熱力學(xué)穩(wěn)定性，避免形成較低能態(tài)的結(jié)晶形式。對(duì)于固體分散體制劑，處方的初次篩選通常是測(cè)定結(jié)晶和無(wú)定型形式藥物在不同溶出介質(zhì)中的溶解度，以獲取不同載體可實(shí)現(xiàn)的最大溶解度數(shù)據(jù)，并以此結(jié)果作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行載體的篩選與確認(rèn)。在選擇了載體聚合物和藥物用于初次固體分散體制備后，可進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)并進(jìn)行評(píng)估，其應(yīng)滿足制定的技術(shù)指標(biāo)，如：目標(biāo)溶出率、溶解度和與pH值的關(guān)系等。
穩(wěn)定性
穩(wěn)定性是推進(jìn)可行配方以確�？山邮艿拈L(zhǎng)期保質(zhì)期（通常為兩年）并確定制造和包裝要求的關(guān)鍵因素。配方在加速條件下、指定時(shí)間內(nèi)以各種包裝配置進(jìn)行測(cè)試。在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)抽取樣品并分析它們的化學(xué)和物理狀態(tài)以確定配方的穩(wěn)定性。評(píng)估ASD制劑以確保ASD沒(méi)有產(chǎn)生藥物結(jié)晶或化學(xué)降解超過(guò)某個(gè)閾值。
生產(chǎn)可行性
目前，用于制造無(wú)定型固體分散體的最普遍的技術(shù)是噴霧干燥和熱熔擠出，Wyttenbach 和 Kuentz 研究報(bào)告中表明，在20種上市的固體分散體產(chǎn)品中，14種（70%）是通過(guò)這些工藝生產(chǎn)的。選擇這些制造工藝的主要原因是工藝可擴(kuò)展性、靈活性。
固體分散體制劑開發(fā)中的挑戰(zhàn)
崩解
崩解是API從片劑中釋放的必要條件。固體分散體中的無(wú)定型容易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，失去其高溶解度和溶出速率的優(yōu)勢(shì)外，用于穩(wěn)定無(wú)定型狀態(tài)的聚合物以及無(wú)定型還可能會(huì)形成膠凝聚合物網(wǎng)絡(luò)，從而阻礙藥物的溶解與釋放。如無(wú)定型利托那韋-聚乙二醇固體分散體的體外溶出實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利托那韋含量為20%或30%時(shí)，固體分散體在溶液中呈現(xiàn)凝膠化現(xiàn)象，溶出不完全。
通過(guò)研究膠凝聚合物形成的影響因素及對(duì)片劑崩解的影響，可以在不影響患者依從性、可加工性和穩(wěn)定性的情況下，制定替代的崩解策略以提高性能，優(yōu)化片劑的崩解并有效促進(jìn) API 釋放。
干法造粒
通過(guò)噴霧干燥獲取的藥物由于其粒度小、密度低通常表現(xiàn)出較差的流動(dòng)性，這會(huì)導(dǎo)致壓片機(jī)中的模具填充性能和重量產(chǎn)生較大的變化。在造粒步驟中還存在結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)，因此，固體分散體通常避免采用濕法制粒，優(yōu)選干法制粒，特別是碾壓式干法制粒。
功能性輔料
當(dāng)溶出性能低于要求時(shí)，應(yīng)考慮添加功能性輔料。固體分散體制劑的輔料包括表面活性劑、結(jié)晶/沉淀抑制劑和滲透促進(jìn)劑等。表面活性劑的選擇將遵循與固體分散體篩選階段相似的方法。結(jié)晶/沉淀抑制劑可能包括來(lái)自固體分散體篩選階段的聚合物（由于ASD的低物理穩(wěn)定性而被排除在外的載體輔料）。下圖提供了一個(gè)使用結(jié)晶/沉淀抑制劑的例子，用于伊曲康唑-PVPVA ASD片劑，添加HPMC以抑制結(jié)晶延長(zhǎng)了過(guò)飽和狀態(tài)，并改善了藥物在胃腸道中的潛在暴露。
結(jié)論
固體分散體中的無(wú)定型態(tài)是高能態(tài)，高能態(tài)必向低能態(tài)轉(zhuǎn)化，也就是結(jié)晶、析晶或轉(zhuǎn)晶。近年來(lái)制劑輔料技術(shù)可以抑制結(jié)晶過(guò)程，但在長(zhǎng)期穩(wěn)定性中這一過(guò)程依舊存在，因此固體分散體的有效期相比普通片劑要短，同時(shí)也增大了產(chǎn)品流通過(guò)程成本。固體分散體技術(shù)目前正在穩(wěn)步發(fā)展，成為解決溶解度和生物利用度的主要方法。
參考文獻(xiàn)：
[1] Hallouard F, Mehenni L, Lahiani-Skiba M, Anouar Y, Skiba M. Solid Dispersions for Oral Administration: An Overview of the Methods for their Preparation. Curr Pharm Des. 2016;22(32):4942-4958. doi: 10.2174/1381612822666160726095916. PMID: 27464728.
[2] AMORPHOUS SOLID DISPERSIONS – Increasing Solubility From API to Tablets
[3] Considerations for the Development of Amorphous Solid Dispersions of Poorly Soluble Drugs
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
注：圖片非商業(yè)用途，存在侵權(quán)告知?jiǎng)h除
