中國(guó)粉體網(wǎng)訊 8月23日，魯南制藥集團(tuán)首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的制劑瑞舒伐他汀鈣片ANDA完成生產(chǎn)、檢驗(yàn)，首批訂單750萬片啟程發(fā)運(yùn)美國(guó)。
瑞舒伐他汀鈣片是一種選擇性羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，魯南制藥集團(tuán)生產(chǎn)的瑞舒伐他汀鈣片于2008年被中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市；2016年榮獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，2021年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。
（圖片來源：魯南制藥集團(tuán)）
劉建軍在《瑞舒伐他汀鈣片的制備與質(zhì)量考察評(píng)價(jià)》中提到，在研制初期，對(duì)濕法制粒、干法制粒及直接壓片三種不同制備方法進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)只有直接壓片工藝所制備的樣品批間均一性良好，藥物溶出曲線接近原研藥。濕法制粒工藝所制備的樣品，在前5min時(shí)的溶出過快；而干法制粒工藝的片子硬度較低，與原研制劑的屬性相差較大。
粉末直接壓片技術(shù)
1962年，藥劑學(xué)家Milosovitch首次將直接壓片定義為一種工藝，通過此種工藝，將活性物質(zhì)和制劑的粉末混合物直接壓入均勻填充的沖模腔中制成片劑，而無須進(jìn)行例如濕法制�；蚋煞ㄖ屏５念A(yù)處理。進(jìn)行粉末制片劑的過程中，為了保證片劑質(zhì)量整體均勻不存在明顯重量差異，提高片劑的機(jī)械強(qiáng)度和含量均一度，粉末必須具有良好的流動(dòng)性、壓縮性和相容性。
粉體技術(shù)在直接壓片中的應(yīng)用要點(diǎn)
一些公司開始使用直接粉末片劑技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)，但由于產(chǎn)業(yè)化階段存在的問題，導(dǎo)致大規(guī)模生產(chǎn)無法實(shí)現(xiàn)。造成這種現(xiàn)象的主要原因是對(duì)直接壓片技術(shù)的內(nèi)涵和復(fù)雜性缺乏足夠的認(rèn)識(shí)和理解，原料藥和輔料的粉末狀態(tài)所需的內(nèi)部控制參數(shù)無法制定，不能有效將原料藥，尤其是高劑量藥物性質(zhì)進(jìn)行深入研究。粉體技術(shù)通過粉末狀態(tài)影響粉末直接壓片，主要包含4個(gè)方面：
（1）可壓性
大多數(shù)原料藥材自身都不具備可壓性，因此必須充分考慮填充劑黏合劑系統(tǒng)的稀釋潛力。首先，在正常片劑壓力下，設(shè)計(jì)用于直接壓片的配方應(yīng)壓片到硬度較高的片劑。由于小劑量片劑中含量較低，通常需要以較低的劑量直接壓片，一般情況下成型效果良好，絕大多數(shù)此類添加劑可根據(jù)需要使用，強(qiáng)調(diào)藥品分布的均勻性和活性物質(zhì)的均勻性，當(dāng)片劑中的藥物比例較高時(shí)，活性物質(zhì)的性質(zhì)、輔料補(bǔ)充劑的類型和用途需要有針對(duì)性的評(píng)估和控制。對(duì)于活性物質(zhì)來說，研究粒徑和結(jié)晶對(duì)壓力的影響是非常重要的。
（2）流動(dòng)性
粉末流動(dòng)性是粉末擠壓過程中一個(gè)非常重要的黏結(jié)因素，它直接影響材料的填充稠度，此外，流動(dòng)性在材料的儲(chǔ)存、運(yùn)輸和混合中起著重要作用。在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，粉末的流動(dòng)性直接關(guān)乎產(chǎn)品質(zhì)量，如重量差異、含量一致性、生產(chǎn)方法等，材料利用率，生產(chǎn)周期如混合時(shí)間、壓片速度等。粉末的流動(dòng)性必須是粉末在理想條件下達(dá)到設(shè)備某些部位的能，這包括片劑的所有制造過程，如儲(chǔ)存、運(yùn)輸、混合、進(jìn)料等�？偟膩碚f，粉末的小顆粒尺寸決定了直接壓片比濕法制粒更明顯的流體問題，這對(duì)壓片機(jī)的生產(chǎn)能力以及產(chǎn)量提出了更高的要求。
（3）含量均一性
由于兼容性問題，直接壓片混合物很容易出現(xiàn)遷移分層，其次，混合物水分的減少也會(huì)導(dǎo)致靜電電荷和顆粒的聚集分散。此外，原料藥和輔料之間的粒度和密度差異也將導(dǎo)致分層重組，尤其是在壓片機(jī)的漏斗和進(jìn)料部分。理想的輔料必須具有一定的粒度，粒徑必須分布在與原料藥粒徑相對(duì)應(yīng)的小范圍內(nèi)，并儲(chǔ)存一定量的細(xì)顆粒，以確保大活性顆粒或填料之間的空隙可以被小顆粒填充。此外固體原材料和輔助材料的混合順序也在某種程度上造成了分層問題。
（4）潤(rùn)滑敏感性
就潤(rùn)滑敏感性而言，粉末混合物比顆粒混合物更加復(fù)雜。在進(jìn)行實(shí)際制片過程中，為了讓顆粒以及粉末具有良好的流動(dòng)性，需要填入一定量的潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂等，從而壓制過程中獲得流動(dòng)性好的顆�；蚍勰�(shí)際操作中需要事先將其他材料提前混合充分，然后與潤(rùn)滑劑混合。潤(rùn)滑劑不得在高速撇渣器中與直接壓縮的粉末混合物混合。此外，必須嚴(yán)格控制潤(rùn)滑劑顆粒的原始狀態(tài)。
小結(jié)：
大多數(shù)固體藥物制劑根據(jù)需要進(jìn)行顆�；�，以提高粉末的性能，并滿足產(chǎn)品質(zhì)量和成分的要求。當(dāng)藥物的粒徑大小、結(jié)晶形態(tài)等不適合粉末直接壓片時(shí)，可通過適宜的技術(shù)手段，如可通過粉碎、重結(jié)晶、噴霧干燥、冷凍干燥等方法改變藥物粒徑大小、形態(tài)等特性，以獲得更好的流動(dòng)性和可壓性。粉體技術(shù)在直接壓片中的應(yīng)用已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，粉末直接壓片技術(shù)在不久的將來會(huì)得到更多的推廣與應(yīng)用。
參考來源：
1、齊魯網(wǎng)閃電新聞：國(guó)際化提速！魯南制藥集團(tuán)首批制劑出口美國(guó)
2、劉建軍.瑞舒伐他汀鈣片的制備與質(zhì)量考察評(píng)價(jià)
3、劉春平，全向陽等.粉末直接壓片法概述及其應(yīng)用思考
4、徐偉.粉體技術(shù)在直接壓片中的應(yīng)用探討
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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