中國粉體網(wǎng)訊 一次性使用技術(shù)（Single-use Technology，簡稱SUT）經(jīng)過三十年余年的發(fā)展，已經(jīng)涵蓋了整個生物制藥工藝過程的各個操作單元，從上游細胞培養(yǎng)到下游純化，直至最終灌裝。
與傳統(tǒng)反復使用的不銹鋼系統(tǒng)相比，一次性使用系統(tǒng)具有操作靈活、安全性高、縮短生產(chǎn)周期和降低初期投入成本等優(yōu)勢，最大限度地滿足監(jiān)管部門對制藥企業(yè)降低交叉污染風險和減少清潔驗證方面不斷提高的要求。
圖1 典型一次性灌裝系統(tǒng)工藝流程圖
制劑灌裝工藝包含半成品配制，終端除菌過濾，無菌傳輸和無菌灌裝分配。一次性灌裝系統(tǒng)是經(jīng)過預驗證、預安裝和預滅菌的無菌傳輸單元，包含一次性配液袋、儲液袋、高位緩沖袋、拋棄式囊式過濾器、灌裝管路、一次性無菌連接器、斷開器及一次性灌裝針等組件。
終端除菌過濾
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄除菌過濾技術(shù)及應用指南規(guī)定：過濾器位置設計時應考慮有菌氣體或液體的釋放，并且根據(jù)產(chǎn)品批量、管路長度、安裝和滅菌方便性等，確認過濾器安裝的區(qū)域和位置。
過濾器使用后，必須采用適當?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行測試并記錄。除菌過濾器使用前，應當進行風險評估來確定是否進行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進行。
若采用一次性過濾系統(tǒng)且需進行使用前完整性測試或與沖洗，在設計上需額外考慮如下因素：上游連接管路的耐壓性、下游的無菌性、下游能提供足夠的空間（比如安裝除菌級屏障過濾器或相應體積的無菌袋）進行排氣排水。
無菌灌裝背景環(huán)境
生物制劑的無菌灌裝生產(chǎn)必須在Class100（ISO5，Class A）環(huán)境下進行，根據(jù)背景環(huán)境的不同，通�？梢詫⒐嘌b機所處的局部環(huán)境分為層流LAF(Laminar Airflow)、限制進入屏障系統(tǒng)RABS(Restricted Access Barrier System, Open or closed)和隔離器Isolator。
ORABS為開放式限制進入屏障系統(tǒng)，是目前最常采用的灌裝屏障。其配置了玻璃門金屬框架和干預手套，頂部配有靜壓箱提供單向垂直氣流，頂部送風由底部排出，通過B級背景回風。
圖2 開放式限制進入屏障
隨著隔離器Isolator技術(shù)的日趨成熟和生產(chǎn)人員對風險意識的加強，隔離器得到普及應用，其所處的背景環(huán)境為C級或D級潔凈區(qū)，生產(chǎn)過程中所有人員操作和物料/工具的傳遞均不能破壞系統(tǒng)密閉性。隔離器使用前需要用VHP進行自動凈化，且需要驗證可重復性和可控制性。
圖3 隔離器
無菌傳輸系統(tǒng)
無菌傳輸系統(tǒng)貫穿于整個無菌灌裝生產(chǎn)工藝中，穿墻跨級別轉(zhuǎn)運系統(tǒng)是一種常用工具。相比較傳統(tǒng)方式會涉及到大量清潔、滅菌等步驟，采用一次性跨級別穿墻系統(tǒng)可以更安全更便捷地解決該問題。整個系統(tǒng)通過一個不銹鋼通道和預滅菌一次性組件實現(xiàn)多管路流體的無菌傳輸，滿足多種工藝需求。
圖4 無菌傳輸系統(tǒng)
如何在隔離器中實現(xiàn)快速將物品（藥液、鋁塑蓋、膠塞和工具等）轉(zhuǎn)移到受控環(huán)境中或從受控環(huán)境中轉(zhuǎn)移出去，RTP（Rapid Transfer Port，快速轉(zhuǎn)移接口）是一個理想的選擇。RTP系統(tǒng)包含兩個部分：α端口和β端口。α端口安裝在隔離器門上，處于常閉密封狀態(tài)；而用于轉(zhuǎn)移物品的β端部件包含一個法蘭、密封件和門，分為不銹鋼轉(zhuǎn)運桶、塑料轉(zhuǎn)運桶和一次性轉(zhuǎn)運袋三種類型。β端部件與α端口連接后，操作人員通過手套從隔離器內(nèi)部將RTP門打開，再將預滅菌的物料轉(zhuǎn)移至隔離器內(nèi)部，整個過程保證與外界的隔離。
圖5 RTP （Rapid Transfer Port），快速轉(zhuǎn)移接口
無菌灌裝袋
一次性無菌灌裝袋包括高位緩沖袋、灌裝管路和灌裝針等組件。高位緩沖袋是灌裝過程中的藥液暫存袋，通過掛稱上的稱重傳感器反饋蠕動泵啟停，實現(xiàn)不斷補液、維持平穩(wěn)的液面高度和進液壓力，最終保證良好的灌裝精度。
灌裝管路包含泵前進液管、泵管和泵后出液管，其中泵管特指在灌裝泵（即蠕動泵）內(nèi)擠壓的一部分軟管，是決定灌裝精度的一個重要因素。每個灌裝泵通常有兩道輥輪，每道輥輪由4-8個滾子組成，每根泵管分別經(jīng)過一道輥輪，形成一個通道，最后兩根軟管匯聚成一個通道，通過兩個通道的波峰波谷疊加來抵消脈沖。灌裝袋出液方式也是影響灌裝精度不穩(wěn)的一個因素，常用的船式和八爪魚式可以滿足均勻地分液。另外倒梯形袋體設計，可以最大化減少藥液浪費。
圖6 灌裝管路示意圖
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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