中國(guó)粉體網(wǎng)訊  粉體是固體物質(zhì)存在的一種普遍形式，是由一定尺寸顆粒組成的集合體。粉體加工技術(shù)一直廣泛應(yīng)用于自然界，不僅在傳統(tǒng)工業(yè)發(fā)展中占有重要位置，而且近年來(lái)在生物、植物、中藥等領(lǐng)域發(fā)展勢(shì)頭迅猛，且備受研究者關(guān)注。中藥粉體作為固體制劑的中間體或最終應(yīng)用形式，其吸濕性、潤(rùn)濕性、孔隙率與松密度等理化性質(zhì)的優(yōu)劣很大程度上決定了制劑成型的好壞與臨床用藥的安全，這些特殊的粉體學(xué)性質(zhì)將影響到制劑的生產(chǎn)與臨床應(yīng)用。因此，粉體常通過(guò)物理方法實(shí)現(xiàn)對(duì)顆粒表面的處理，使其最大程度發(fā)揮自身性能，使粉體的綜合性質(zhì)實(shí)現(xiàn)全面提升。

粒子設(shè)計(jì)技術(shù)作為粉體改性技術(shù)的重要手段之一，早在20世紀(jì)90年代就已嶄露頭角，該技術(shù)常被認(rèn)為是基于粉體理化特性的需要，實(shí)現(xiàn)粉體粒子結(jié)構(gòu)與功能設(shè)計(jì)的新技術(shù)，通過(guò)微觀設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)宏觀調(diào)控,進(jìn)而擴(kuò)大粉體使用范圍的適宜性。

2 粒子設(shè)計(jì)技術(shù)

2.1 粒子設(shè)計(jì)技術(shù)的概述

粒子設(shè)計(jì)技術(shù)是借鑒材料科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展成果，根據(jù)粉體的理化性質(zhì)，在微觀層面對(duì)粉體進(jìn)行結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和功能設(shè)計(jì)，提高粉體使用性能的一項(xiàng)技術(shù)。廣義概念中的粒子設(shè)計(jì)具體實(shí)踐手段包括粉體表面改性與粒子復(fù)合。粉體表面改性指用物理、化學(xué)方法對(duì)粉體粒子進(jìn)行處理，有目的地改變粉體表面物理化學(xué)性質(zhì)。粒子復(fù)合則通過(guò)分散或重組構(gòu)建特殊的粒子結(jié)構(gòu)，如殼核式、框架式等結(jié)構(gòu)而改變粉體的某種性質(zhì)。有學(xué)者將粒子復(fù)合等同于狹義概念上的粒子設(shè)計(jì)，并認(rèn)為其屬于粉體改性研究范疇，值得討論與商榷。

2.2粒子設(shè)計(jì)技術(shù)的分類

在中藥粉體領(lǐng)域應(yīng)用中，依據(jù)研究對(duì)象的不同，粒子設(shè)計(jì)技術(shù)主要分為面向中藥飲片粉末、中藥提取物的2套技術(shù)體系，前者主要借鑒超微粉碎技術(shù)的發(fā)展而形成，后者則更多立足于現(xiàn)代材料科學(xué)相關(guān)技術(shù)而發(fā)展，二者均大量吸納了粉體工程學(xué)的設(shè)計(jì)思想、原理及相關(guān)技術(shù)。

在中藥粉體領(lǐng)域的具體應(yīng)用中，2套技術(shù)體系常單獨(dú)或聯(lián)合用于全飲片粉末、半干浸膏粉末以及全浸膏粉末的粒子設(shè)計(jì)實(shí)踐，見圖1。粒子設(shè)計(jì)導(dǎo)入中藥飲片粉末所形成的復(fù)合粒子，粒徑多在100μm左右，結(jié)構(gòu)模型為殼核式、框架式及復(fù)合式，見圖2。中藥提取物定向重組為復(fù)合粒子后粒徑多在10μm以下，結(jié)構(gòu)模型多為殼核式(包覆式)和均一式(混合式)，其中包覆式按照包覆層形態(tài)的不同，又分為層包覆和粒子包覆，粒子包覆又分為沉積型和嵌入型2種，見圖3。

圖1粒子設(shè)計(jì)技術(shù)的核心技術(shù)手段及其在中藥領(lǐng)域設(shè)計(jì)對(duì)象分類

A．殼核式；B．框架式；C．復(fù)合式

圖2 粒子設(shè)計(jì)導(dǎo)入中藥飲片粉末所形成的復(fù)合粒子結(jié)構(gòu)

A．混合式;B．層包覆式；C．粒子包覆式( 沉積型)； D．粒子包覆式(嵌入型) 

圖 3 粒子設(shè)計(jì)導(dǎo)入中藥提取物粉末所形成的復(fù)合粒子結(jié)構(gòu)

2.3 粒子設(shè)計(jì)技術(shù)的特點(diǎn)

粒子設(shè)計(jì)技術(shù)的主要特點(diǎn)體現(xiàn)為：①在微米級(jí)尺度對(duì)處方粒子進(jìn)行精密分散與定向重組，所得復(fù)合粒子為最小釋藥單元包含處方所有藥物，具有“小而全”的特點(diǎn)； ②微米尺度的分散有利于克服普通粉體混合過(guò)程中分散不均勻的缺陷，具有“小而勻”的特點(diǎn)，有利于保障制劑的均一性，使其穩(wěn)定可控； ③微米尺度的定向排列組合，有利于改善制劑的宏觀制劑學(xué)缺陷，如有目的地將吸濕性強(qiáng)、口感不佳或易揮發(fā)散失的中藥粉體或提取物復(fù)合于粒子內(nèi)部，可顯著克服制劑易吸潮、口感差、揮發(fā)性成分易散失等不足； ④微米尺度下的粉體通常具有更大的比表面積，有利于有效成分溶解與擴(kuò)散，進(jìn)而提高生物利用度，節(jié)約藥材資源。

3  粒子設(shè)計(jì)技術(shù)在中藥粉體領(lǐng)域的應(yīng)用研究

3.1 粒子設(shè)計(jì)技術(shù)方法

近些年，粒子設(shè)計(jì)技術(shù)常被應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域中，用于解決中藥生產(chǎn)中的一些共性缺陷，如復(fù)方制劑因藥材性質(zhì)差異明顯，粉體學(xué)性質(zhì)不佳導(dǎo)致的流動(dòng)性差、吸濕性強(qiáng)、有效成分溶出度低、制劑不穩(wěn)定、易揮發(fā)、刺激性氣味等制劑學(xué)缺陷。

粒子設(shè)計(jì)技術(shù)根據(jù)工藝形式的不同分為結(jié)構(gòu)粒子設(shè)計(jì)技術(shù)和表面粒子設(shè)計(jì)技術(shù)。中藥制劑中用到的結(jié)構(gòu)粒子設(shè)計(jì)技術(shù)包括超微粉碎技術(shù)、粒子機(jī)械復(fù)合等。中藥制劑中用到的表面粒子設(shè)計(jì)技術(shù)有溶膠-凝膠法、異相凝聚法、表面改性技術(shù)、溶劑揮發(fā)法等。在目前的技術(shù)水平之下，最常用于中藥粉體改性的粒子設(shè)計(jì)技術(shù)有：超微粉碎技術(shù)、粒子機(jī)械復(fù)合、表面改性技術(shù)、溶劑揮發(fā)法。 

超微粉碎技術(shù)借助機(jī)械力作用對(duì)粉體粒子進(jìn)行碰撞、摩擦、剪切等完成細(xì)胞的破壁行為，將粉體粒子的粉碎粒度控制在小于75μm的微粉范疇。對(duì)于含油、揮發(fā)性成分的基礎(chǔ)物料，超微粉碎技術(shù)可以在低溫或深冷狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)細(xì)胞破碎，確保在其他成分有效溶出的同時(shí)實(shí)現(xiàn)不穩(wěn)定生物活性成分的最大保留率。超微粉碎技術(shù)實(shí)現(xiàn)了中藥粉體的細(xì)胞級(jí)粉碎，達(dá)到了中藥粉體粒子最大程度的微納化，破壁率高達(dá)95%。 

粒子機(jī)械復(fù)合以藥材自身理化性質(zhì)為基準(zhǔn)對(duì)藥材粒子分類、改性工藝設(shè)計(jì)，調(diào)控藥材的投料順序、投料比例、復(fù)合方式及復(fù)合時(shí)間等，將隨機(jī)分散混合的中藥粉體有序排列，降低粉體粒子的不確定性，實(shí)現(xiàn)藥材粒子特定結(jié)構(gòu)和功能的設(shè)計(jì)。粒子機(jī)械復(fù)合借助機(jī)械力的作用完成粒子粒徑的粉碎，實(shí)現(xiàn)粒度的分級(jí)，其中以大粒徑粒子為母離子作為粒子設(shè)計(jì)中的內(nèi)核粒子，以小粒徑粒子為子粒子作為粒子設(shè)計(jì)中的外殼粒子，通過(guò)機(jī)械力、分子間作用力、范德華力的不斷作用，殼粒子轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚誀顟B(tài)的超細(xì)粒子，逐漸吸附、嵌入、包裹于核粒子表面。

粉體表面改性技術(shù)主要借助表面改性劑的優(yōu)勢(shì)對(duì)粉體粒子進(jìn)行微囊化、微球化、機(jī)械復(fù)合處理實(shí)現(xiàn)對(duì)粉體粒子的包覆、嫁接、沉積等，最終完成對(duì)粉體粒子的表面修飾、改性及性質(zhì)優(yōu)化。近年來(lái)，表面改性技術(shù)常被應(yīng)用到中藥制劑的生產(chǎn)制備中，改善處方粉體物料的潤(rùn)濕性、流動(dòng)性、吸濕性等特性指標(biāo)，常用的改性劑有納米粒子、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、黏合劑、分散劑以及高分子材料等。

基于粒子設(shè)計(jì)技術(shù)的作用機(jī)理及改性優(yōu)勢(shì)，溶劑揮發(fā)法也可根據(jù)中藥粉體的理化性質(zhì)，采用“藥輔合一”的指導(dǎo)思想，將2種或多種藥材粒子進(jìn)行有序的包裹，從微觀層面對(duì)粉體進(jìn)行結(jié)構(gòu)、功能設(shè)計(jì)，提高粉體性能，其中結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)包括粒子形狀、組成、組成比例、粒徑、粒徑分布、表面特征、氣、味等；功能設(shè)計(jì)包括分散均勻性、防潮性、崩解性、流動(dòng)性、沉降性、揮發(fā)性成分的穩(wěn)定性、難溶性成分的增溶性等。該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)中藥粉體表面結(jié)構(gòu)和功能目的的有效調(diào)控，克服中藥散劑的制劑學(xué)共性缺陷，提升中藥散劑的制劑品質(zhì)。

3.2 改性技術(shù)的選擇依據(jù)

中藥粉體在選擇改性方式時(shí)應(yīng)先考慮處方中藥材的性質(zhì)，嚴(yán)格遵循藥材配伍規(guī)律及性質(zhì)表現(xiàn)，合理適度的運(yùn)用新型技術(shù)，在技術(shù)利用率最大化的同時(shí)服從中藥理論的基本宗旨，實(shí)現(xiàn)新型技術(shù)與傳統(tǒng)制劑的最大融合。

改性方式與改性劑的選擇是實(shí)現(xiàn)表面改性的技術(shù)關(guān)鍵。表面改性技術(shù)常涉及到輔料的加入，引起制劑劑量增加，故需考慮輔料的加入對(duì)制劑療效、安全性的影響，嚴(yán)格遵循中藥制劑變更原則添加適宜輔料。中藥粉體大多是復(fù)合粉末體系，粉體粒子性質(zhì)差異明顯，在進(jìn)行表面改性前應(yīng)著重關(guān)注藥材本身特性，利用優(yōu)勢(shì)克服缺陷。在選擇改性劑時(shí)，應(yīng)注意改性劑本身的性質(zhì)，在修飾藥材粉末的同時(shí)不可影響藥效發(fā)揮、帶來(lái)不良反應(yīng)及用藥安全，合理確定改性劑的用量，避免輔料加入過(guò)多增大制劑劑量。故在選擇表面改性技術(shù)對(duì)粉體改性前需要對(duì)原藥材、改性手段、改性劑進(jìn)行精細(xì)分析。 

4 結(jié)語(yǔ)

粒子設(shè)計(jì)技術(shù)是通過(guò)粉體性質(zhì)干預(yù)提升中藥固體制劑質(zhì)量的有力工具。2020年版《中國(guó)藥典》一部收載中藥成方制劑2711種，其中丸劑386種(含藏藥2種)、滴丸12種、散劑70種、片劑324種、顆粒劑226種、膠囊劑307種、丹劑35種、茶劑19種、錠劑2種、條劑2種，固體制劑累計(jì)占比51.01%(1383/2711)；藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)收載的7978種中成藥中，包括片劑1403種、散劑503種、顆粒劑828種、膠囊劑1444種、丹劑202種、茶劑96種、錠劑12種、條劑2種，固體制劑累計(jì)占比56.28%(4490/7978)。

由此可見，基于中藥粉體學(xué)性質(zhì)，發(fā)掘其制劑學(xué)缺陷，導(dǎo)入粒子設(shè)計(jì)技術(shù)改善制劑質(zhì)量，提高藥劑臨床用藥順應(yīng)性與安全性，對(duì)于中藥固體制劑品質(zhì)的提升顯得極為必要。不過(guò)需要注意，面向中藥飲片粉末的粒子設(shè)計(jì)技術(shù)體系面臨較大的爭(zhēng)議，該技術(shù)體系立足于超微粉碎技術(shù)的發(fā)展而建立，但超微粉碎技術(shù)目前尚未得到國(guó)家的全面認(rèn)可。

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