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近日，深圳華聲強(qiáng)化技術(shù)有限公司與天津中醫(yī)藥大學(xué)李文龍教授合作，在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design, QbD）理念的指導(dǎo)下采用聲共振技術(shù)開(kāi)發(fā)了一種足夠強(qiáng)大的漢防己甲素納米混懸劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠有效改善漢防己甲素的溶解性能，同時(shí)具有高穩(wěn)定性，高載藥能力和一定的規(guī)?；m應(yīng)性。相關(guān)成果發(fā)表于《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》上，天津中醫(yī)藥大學(xué)張曉陽(yáng)同學(xué)為論文第一作者，我公司吳偉和天津中醫(yī)藥大學(xué)李文龍教授為論文共同通訊作者。

論文題錄：Xiaoyang Zhang, Xi Wang, Yao Zhang, Cunhao Li, Wei Wu^*, Wenlong Li^*. Acoustic resonance technology and quality by design approach facilitate the development of the robust tetrandrine nano-delivery system. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, DOI: 10.1016/j.ejpb.2024.114522. 

圖1 漢防己甲素的結(jié)構(gòu)示意圖

粉防己堿(Tetrandrine, Tet)是一種天然的雙芐基異喹啉生物堿（圖1），具有非常廣泛的藥理活性，包括抗癌、抗炎、抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗脂肪生成、降壓等。近年來(lái)，大量研究成功揭示了Tet的抗癌作用，包括肺癌、膀胱癌、肝癌細(xì)胞系、乳腺癌、人類口腔癌、宮頸癌、人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等。此外，Tet已獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥（又稱罕見(jiàn)病藥）資格認(rèn)定，適應(yīng)癥為白血病。2022年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了由美國(guó)Escend公司發(fā)起的Tet用于治療復(fù)發(fā)/難治性白血病的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。2021年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)告顯示，美國(guó)每年新增白血病患者6萬(wàn)多人，各類白血病死亡2萬(wàn)多人。白血病患者五年生存率約29%，難治/復(fù)發(fā)的白血病患者3年總生存率不超過(guò)10%。現(xiàn)有用于治療白血病的藥物例如維奈妥拉、阿糖胞苷、維奈托克等藥物未能滿足臨床需求，Tet被視為最有潛力改變這一現(xiàn)狀的候選藥物之一。

圖2 蜂鳥(niǎo)聲共振技術(shù)工作原理示意圖

雖然Tet具有廣泛的治療潛力，但它的低水溶性導(dǎo)致其吸收受限和生物利用度低，這嚴(yán)重限制了它的臨床應(yīng)用。納米化是一種通過(guò)增加表面積、減少擴(kuò)散層厚度和提高飽和溶解度來(lái)提高藥物生物利用度的有前途的方法。納米混懸劑是一種由純藥物和少量穩(wěn)定劑組成的亞微米藥物顆粒分散體。與其他納米尺寸的藥物傳遞系統(tǒng)相比，納米混懸劑具有成分簡(jiǎn)單，低毒性，高載藥量和適用于多種給藥途徑的優(yōu)勢(shì)。納米混懸劑可采用自下而上和自上而下兩種方法制備。聲共振技術(shù)（圖2）是一種新型自上而下的方法，它具有步驟簡(jiǎn)單，粒徑減小能力強(qiáng)，和擴(kuò)展性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。首先，在使用聲共振技術(shù)制備納米混懸劑過(guò)程中，NS儲(chǔ)存在制備容器中，不與儀器直接接觸，研究人員可以通過(guò)更換制備容器來(lái)制備不同批次的處方。這省去了儀器拆卸、清洗和安裝等步驟，大大減少了批次生產(chǎn)之間的停留間隔時(shí)間。第二，基于不同規(guī)格的制備平臺(tái)（圖3），聲共振技術(shù)可以平行制備多組處方，這大大提高了配方開(kāi)發(fā)效率。第三，該技術(shù)還具有非常高的研磨效率，通常只需要2h左右既可以制備出具有理想關(guān)鍵質(zhì)量屬性的納米混懸劑。

圖3不同規(guī)格制備平臺(tái)的示意圖

開(kāi)發(fā)一個(gè)強(qiáng)大的Tet-NS系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的多因素過(guò)程，需要研究人員合理和明智地選擇工藝和配方變量。一次一個(gè)因素（one factor at a time, OFAT）方法通常被用來(lái)優(yōu)化配方和工藝參數(shù)，然而該方法昂貴、耗時(shí)并且不能有效研究變量之間的交互作用。因此，我們選擇在QbD理念的指導(dǎo)下采用DoE來(lái)開(kāi)發(fā)足夠強(qiáng)大的Tet-NS。一方面，DoE能夠以最合理（較少）的實(shí)驗(yàn)次數(shù)識(shí)別影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素或者優(yōu)化Tet-NS的處方和工藝，這減少了時(shí)間和資源的浪費(fèi)。另一方面DoE可以評(píng)估同一實(shí)驗(yàn)中獨(dú)立變量之間的多重相互作用，這有助于對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的透徹理解。在本研究中，Plackett-Burman設(shè)計(jì)被用來(lái)篩選影響Tet-NS的關(guān)鍵因素，Box-Behnken設(shè)計(jì)被用來(lái)研究和優(yōu)化關(guān)鍵因素以獲得最佳納米混懸劑。

本研究首次描述了在QbD理念的指導(dǎo)下使用聲共振技術(shù)和冷凍干燥技術(shù)開(kāi)發(fā)足夠強(qiáng)大的漢防己甲素納米混懸劑系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠有效改善Tet的溶解性能，同時(shí)具有高穩(wěn)定性，高載藥能力和規(guī)?；m應(yīng)性。首先，以高通量方式全面探索了漢防己甲素納米混懸劑的最優(yōu)處方空間。第二，Plackett-Burman設(shè)計(jì)被用來(lái)篩選影響Tet-NS處方的關(guān)鍵因素，Box-behnken設(shè)計(jì)被用來(lái)研究和優(yōu)化關(guān)鍵因素以獲得最佳納米混懸劑，。第三，最優(yōu)處方被成功放大一百倍。第四，考察了不同種類和濃度的冷凍保護(hù)劑對(duì)固化產(chǎn)品再分散性的影響。第五，通過(guò)FT-IR, XRD, DSC, SEM對(duì)最佳體系和固化產(chǎn)品進(jìn)行了全面表征，并進(jìn)行了體外溶出度和飽和溶解度研究。最后，考察了Tet-NS的短期穩(wěn)定性。

聲共振技術(shù)的使用有助于全面探索納米混懸劑的最佳處方空間，并可以大大加速納米混懸劑從開(kāi)發(fā)到工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的突破。穩(wěn)健的 Tet 納米給藥系統(tǒng)的成功開(kāi)發(fā)可以提高其口服生物利用度，促進(jìn) Tet 的臨床應(yīng)用。同時(shí)，本研究的方法和概念并不局限于Tet，也適用于其他水溶性差的物質(zhì)。