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近期，陳薇院士團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)吸入式新冠疫苗。俄羅斯總統(tǒng)普京更是身先士卒，接種了自行研發(fā)的“衛(wèi)星Light”鼻腔霧化新冠疫苗，讓吸入式疫苗受到更多的關(guān)注。

與常見的肌肉注射式疫苗不同，吸入式疫苗采用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，通過呼吸吸入的方式進(jìn)入呼吸道和肺部，從而激發(fā)黏膜免疫，而這種免疫是肌肉注射無法提供的。

肌肉注射需要把細(xì)細(xì)的針扎到血管中

這種全新的接種方式有助于減緩新冠疫情蔓延和接種率提升，為戰(zhàn)勝疫情提供新的解決方案。而在世界范圍內(nèi)，吸入式疫苗的研究與開發(fā)成為趨勢，本文將著重介紹一種全新的方法：將原子層沉積技術(shù)（ALD）與吸入式疫苗開發(fā)結(jié)合，從而提升疫苗的熱穩(wěn)定性與給藥能力。

吸入式疫苗通過鼻腔/口腔進(jìn)入呼吸道

首先我們來談一談吸入式疫苗的優(yōu)勢

· 激發(fā)黏膜免疫

通常，肌肉注射的新冠疫苗只能誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫。而包括新冠病毒在內(nèi)的很多病原體都是率先侵入人體的呼吸道黏膜，感染細(xì)胞并實(shí)現(xiàn)快速增殖。作為人體免疫系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié)，黏膜組織往往能產(chǎn)生大量的 lgA（分泌型免疫球蛋白），不僅有效保護(hù)人體，還能防止病毒的傳播擴(kuò)散。因此，吸入式疫苗會首先作用于黏膜組織，誘發(fā)黏膜免疫，在前期即可有效防御病原體入侵。研究表明，吸入式疫苗吸入鼻腔后 3 天即產(chǎn)生大量 lgA，從而抑制抗原對細(xì)胞黏膜組織的攻擊。

黏膜免疫機(jī)制

· 暈針/恐針者的福利

據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國有 20-50% 的青少年恐針，嚴(yán)重影響了疫苗的接種率。而在國內(nèi)，想必每個(gè)人都曾有被打針恐懼支配的時(shí)候，面對針頭，猛男落淚。

部分人群還有暈針體質(zhì)，見針腿軟，無法進(jìn)行藥物注射。這都極大的阻礙了疫苗的推廣。

而采用吸入式疫苗，患者只需將疫苗從口腔或鼻腔吸入，從而直接作用于呼吸道黏膜和肺部，避免恐針，暈針難題。

· 單次給藥，耐儲存

吸入式疫苗可以直接制成干粉，即將制劑噴霧干燥處理后儲存。傳統(tǒng)疫苗需要在 2-8 度的條件下運(yùn)輸分發(fā)，穩(wěn)定性差。而干粉儲藏的方式極大程度的提升了疫苗的儲存壽命，因?yàn)楦煞墼谑覝叵录纯纱娣泡^長的時(shí)間。

噴霧干燥方法獲得干燥藥物粉末

此外，由于吸入式疫苗可作用于黏膜組織，因此其使用劑量可遠(yuǎn)低于肌肉注射，此次發(fā)布的吸入式新冠疫苗就宣稱只需要傳統(tǒng)劑量的 1/5。劑量的減少可以減少注射次數(shù)，甚至實(shí)現(xiàn)單次給藥。而易于操作的優(yōu)勢對基層醫(yī)護(hù)人員的要求更低，只需要簡單的培訓(xùn)便可執(zhí)行。

打針是個(gè)技術(shù)活，熟練度很重要

但目前吸入式疫苗仍有局限：臨床效果不確定，缺乏穩(wěn)定性

吸入式疫苗相比傳統(tǒng)疫苗有較大的優(yōu)勢，但在實(shí)際應(yīng)用仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。雖然理論上吸入式疫苗可以觸發(fā)黏膜免疫，但載體選擇對于免疫反應(yīng)也有較大影響，實(shí)際臨床試驗(yàn)時(shí)的效果有待考證。另一方面，雖然干粉制劑有利于儲存與運(yùn)輸，但目前的吸入式疫苗大部分仍然采用液體霧化的方式進(jìn)入人體。疫苗干粉制備工藝需要突破，即便不需要冷藏運(yùn)輸，由于喪失液體保護(hù)環(huán)境，干粉表面的活性成分（抗原）不穩(wěn)定，遇到水分或較高的熱沖擊極易流失甚至失活。另外粉末的結(jié)塊團(tuán)聚也會造成分散性和流動性不佳，影響吸入效果。

干粉疫苗的抗原缺乏保護(hù)很容易失去活性

粉末 ALD 技術(shù)（PALD）

有效的包衣涂層可以防止疫苗的活性成分受到環(huán)境因素影響，同時(shí)實(shí)現(xiàn)緩釋功能，延長疫苗的有效時(shí)間。制備涂層的方法有很多，但粉末原子層沉積技術(shù)（簡稱 PALD）作為一種精準(zhǔn)可控的納米包覆技術(shù)，近年來被廣泛用于新能源，催化，金屬粉末的界面改性應(yīng)用中，但鮮有應(yīng)用于藥物粉末的研究。

1. 概念與原理

PALD 特指針對粉末進(jìn)行的原子層沉積（ALD）的加工技術(shù)，其原理為：通過交替式的通入氣相化學(xué)前驅(qū)體，從而實(shí)現(xiàn)周期性的涂層生長。ALD 會將完整的化學(xué)反應(yīng)分為多步，每次只進(jìn)行一種前驅(qū)體的半反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)原子層級別的控制精度。

ALD 反應(yīng)的原理

2. 特點(diǎn)與優(yōu)勢

正是 ALD 反應(yīng)的特點(diǎn)，使其能夠在較低的工藝溫度下實(shí)現(xiàn)致密的精準(zhǔn)涂層包覆。致密，厚度可控，均勻，則是 ALD 相對于其它方法的獨(dú)特之處。而 PALD 則是將 ALD 反應(yīng)在粉末表面實(shí)現(xiàn)的技術(shù)，其具體實(shí)現(xiàn)方式較為復(fù)雜。

PALD 實(shí)現(xiàn)致密的氧化鋁包覆顆粒

PALD 與吸入式疫苗開發(fā)結(jié)合

超細(xì)粉末存在團(tuán)聚的弊端，但藥物粉末表面較為敏感，而藥物制造也對添加劑有嚴(yán)格的規(guī)定，因此，其它行業(yè)可行的粉末加工方案并不適用于藥物開發(fā)。而 PALD 技術(shù)由于反應(yīng)溫和，涂層薄，精度高的特點(diǎn)，藥物粉末適用性很高。技術(shù)的結(jié)合總是需要天時(shí)地利人和，而推動吸入式疫苗開發(fā)與 PALD 技術(shù)結(jié)合的兩個(gè)人（Bob Garcea 與 Ted Randolph），在美國科羅拉多大學(xué)博爾德分校一拍即合，成立了 VitraVax 公司，致力于吸入式疫苗的開發(fā)。

VitraVax 公司通過其獨(dú)家的 ALTA^TM 技術(shù)平臺，獲得了高熱穩(wěn)定性的海藻糖基抗原佐劑干粉（可在 70 度下實(shí)現(xiàn)數(shù)月的存儲），結(jié)合 PALD 技術(shù)，在顆粒表面包覆納米級的氧化鋁涂層，不僅改善了粉末的分散性和流動性，更能維持了長達(dá) 6 個(gè)月的緩釋效果（該測試采用 HPV 16 疫苗驗(yàn)證）

250 個(gè)周期氧化鋁包覆的疫苗干粉微粒

該藥物主要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)單次 HPV 疫苗注射。HPV（人乳頭瘤病毒）是一種球形 DNA 病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，嚴(yán)重時(shí)會引發(fā)宮頸癌，肛門癌等惡行腫瘤疾病。HPV 的感染途徑非常多樣， 除了體液傳播外，生活洗漱用品也能引發(fā)交叉感染，讓人防不勝防。HPV病 毒通過攻擊人體內(nèi)的 p53 和 pRb 腫瘤抑制蛋白，導(dǎo)致癌細(xì)胞肆無忌憚的繁殖，進(jìn)而引發(fā)癌癥。而 HPV 疫苗通過預(yù)防病毒感染，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤預(yù)防。

HPV 病毒

吸入式疫苗可以有效提升 HPV 疫苗的推廣及分發(fā)難題，但在開發(fā)過程中，仍會面臨很多挑戰(zhàn)。VitraVax 的噴霧干燥技術(shù)很好的解決了制粉問題，并實(shí)現(xiàn)熱穩(wěn)定性的顯著提升。但干粉在使用中面臨吸濕，團(tuán)聚的挑戰(zhàn)，同時(shí)藥物的緩釋能力也對實(shí)現(xiàn)單次給藥至關(guān)重要。

PALD 技術(shù)提供的納米級氧化物涂層可以完美解決以上難題。其增益效果是多方位的：

· 減少團(tuán)聚，促進(jìn)分散

根據(jù)掃描電鏡（SEM）測試結(jié)果，顆粒的一次粒徑大部分在 4μm 以下，而粒徑測試結(jié)果表明較薄涂層包覆后的粉末粒度更小，這說明未包覆的樣品在存放過程中發(fā)生了團(tuán)聚，使粒徑增大。團(tuán)聚會造成粉末流動性變差，影響分散效果，這對吸入式疫苗的霧化有較為不利的影響。而 ALD 包覆可有效降低小顆粒團(tuán)聚的程度，促進(jìn)粉末分散性提升。

疫苗干粉微粒的粒徑分布（ALD 包覆改善了粒徑分布）

· 增強(qiáng)抗體滴度

干粉疫苗的抗原可能存在直接暴露的風(fēng)險(xiǎn)，而 ALD 涂層可有效防止如水蒸氣等外來污染源與抗原成分接觸，從而實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)定的儲存。在傳統(tǒng)的液體疫苗中通常會加入一定的佐劑（非特異性免疫增強(qiáng)劑），從而誘導(dǎo)產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。但對于干粉疫苗，加入常規(guī)的明礬佐劑并不能顯著提升免疫反應(yīng)效果，因此與傳統(tǒng)液相制劑相比，免疫反應(yīng)較弱。而 ALD 涂層能提供類似佐劑的增強(qiáng)免疫反應(yīng)效果，通過對比，PALD 包覆干粉疫苗比未包覆樣品滴度提升 3-8 倍，同時(shí) PALD 包覆涂層比傳統(tǒng)制劑可提供更高的持續(xù)免疫反應(yīng)。在孵育后，PALD 包覆干粉試劑也表現(xiàn)更好。

總抗體滴度變化

· 提供更持久的緩釋

單次給藥疫苗要求持續(xù)穩(wěn)定的抗體抗原反應(yīng)，才能保證長期的抗性。而 ALD 涂層正好可以實(shí)現(xiàn)更為長久的緩釋效果。經(jīng)過 PALD 包覆的 HPV 16 疫苗可在 14 周以后，仍在小鼠體內(nèi)檢測到高濃度的 L1 抗體蛋白，且包覆厚度適中的樣品有更明顯的緩釋效果。

標(biāo)記后的疫苗在小鼠體內(nèi)釋放 L1 抗體蛋白圖像（a. 無包覆；b. 100 cycle ALD; c. 250 cycle ALD; d. 500 cycle ALD）

總結(jié)

PALD 包覆有效改善了吸入式疫苗干粉的緩釋能力以及分散性，同時(shí)該技術(shù)可以更好的將多種抗原封裝在基體中，實(shí)現(xiàn)保護(hù)與穩(wěn)定的作用，從而進(jìn)行很多液相制劑無法兼容的配方開發(fā)，并實(shí)現(xiàn)更低的單次有效給藥量。而目前的 HPV 吸入式疫苗在經(jīng)過更好的配方優(yōu)化和臨床試驗(yàn)后，有望進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。該項(xiàng)目中的流化床/旋轉(zhuǎn)床 PALD 技術(shù)源自 Forge Nano 公司。

關(guān)于 VitriVax

VitriVax 是一家位于科羅拉多州博爾德和馬薩諸塞州波士頓的生物技術(shù)公司，致力于與疫苗開發(fā)商合作，將他們的疫苗配制為耐熱的單次給藥吸入式疫苗。由 VitriVax ALTA^TM 平臺配制的產(chǎn)品無需冷藏可在全球范圍內(nèi)運(yùn)輸，可以在貨架上保存數(shù)年，并且只需要一名患者互動即可提供多劑量。目前 VitriVax 已接受來自 Adjuvant Capital 的 A 輪融資，并與 Soligenix 公司合作開展蓖麻毒素候選疫苗的研發(fā)合作。