注射藥物中不溶性微粒來源以及對患者風(fēng)險的評估（下）

藥物配伍禁忌

不溶性微粒產(chǎn)生的另一個常見原因則是藥物不相容。藥物不相容性是指藥物之間和/或與載液在通過同一靜脈通道靜脈注射期間發(fā)生的化學(xué)和物理反應(yīng)。藥物物理化學(xué)不相容性可導(dǎo)致沉淀物形成，導(dǎo)致輸液顆粒污染。這種藥物不相容性可能會損害靜脈注射治療期間給藥藥物的有效性和安全性，特別是在ICU中，多個藥物可能同時通過同一導(dǎo)管輸注，從而增加藥物不相容的風(fēng)險。很多研究闡述了藥物不相容的機(jī)制，主要區(qū)分為物理反應(yīng)和化學(xué)反應(yīng)，物理不相容性包括可見（沉淀、渾濁或顏色變化）和不可見（pH變化、不可見顆粒、藥物濃度降低）反應(yīng)。制藥生產(chǎn)中應(yīng)特別注意不可見的不相容性反應(yīng)，這可能會導(dǎo)致患者服用的藥物量顯著減少?；瘜W(xué)藥物不相容性通常是不可見反應(yīng)，主要包括氧化還原、絡(luò)合或外消旋反應(yīng)。這種藥物不相容性可能會降低給藥的有效性，或產(chǎn)生毒性。一般而言，不同pH值（高沉淀風(fēng)險）的藥物不應(yīng)通過靜脈接入裝置的同一端口進(jìn)行給藥。國外有研究在成人ICU中檢測到14.4%的護(hù)理錯誤與藥物不兼容有關(guān)，在兒科ICU中檢測出3.4%的護(hù)理錯誤。

不溶性微粒的風(fēng)險

通過靜脈輸注給患者的微粒可能會導(dǎo)致并發(fā)癥，并增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險。嚴(yán)重者會導(dǎo)致罕見的肺動脈栓塞。不同年齡段的患者產(chǎn)生堵塞的風(fēng)險不同。以產(chǎn)后恢復(fù)為例，成人和兒童之間的風(fēng)險差異存在不同的分布特征。盡管新生兒的肺毛細(xì)血管直徑與成人相同，但嬰兒的血管數(shù)量和直徑較小。這種生理狀況可能導(dǎo)致向兒科患者進(jìn)行靜脈注射時，顆粒物產(chǎn)生的影響會更劇烈。同時由于新生兒體液含量非常低，可能導(dǎo)致注射藥物的不完全溶解，并增加藥物不相容的風(fēng)險。

根據(jù)顆粒物的給藥途徑，可能會發(fā)生不良反應(yīng)，靜脈注射途徑是顆粒進(jìn)入血液的主要方式。在注射過程中，由于通過的靜脈尺寸越來越大，顆粒通過靜脈系統(tǒng)擴(kuò)散到肺部。大多數(shù)顆粒的平均尺寸在5至50μm范圍內(nèi)，導(dǎo)致直徑為5至10μm的顆粒在肺毛細(xì)血管中大量滯留。所有小于肺毛細(xì)血管直徑的顆粒都穿過肺部，并擴(kuò)散到不同的器官，包括肝臟和脾臟，并被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬。心血管系統(tǒng)通常被認(rèn)為是受微粒污染影響的主要系統(tǒng)之一，并且與高發(fā)病率和高死亡率相關(guān)。事實(shí)上，血液循環(huán)與呼吸途徑有關(guān)，吸入的細(xì)顆粒（<100nm）從肺部遷移到血液中，并通過血液循環(huán)分布到所有器官中，許多研究調(diào)查了這些吸入顆粒物對身體的影響。有學(xué)者通過氣管內(nèi)滴注將大鼠暴露于50μg細(xì)銀顆粒環(huán)境中數(shù)小時。結(jié)果顯示肺部、血液循環(huán)和許多器官（肝臟、脾臟、心臟和大腦）中存在著不同濃度的顆粒物。當(dāng)顆粒被吸入后，顆粒物會在不同的器官中積聚，特別是在肝臟中。在對健康小鼠進(jìn)行的一項超細(xì)碳顆粒研究中，當(dāng)小鼠吸入后碳顆粒發(fā)生轉(zhuǎn)移時，超細(xì)碳顆粒會通過肺外器官的微循環(huán)，導(dǎo)致血小板在肝臟微血管中聚集，這種積聚與血栓前并發(fā)癥有關(guān)。硬膜外和脊椎麻醉期間使用的其他給藥途徑，或眼內(nèi)給藥途徑也可能構(gòu)成顆粒物污染的潛在來源，因?yàn)轭w粒物直接被輸送到身體的特定區(qū)域。然而，通過鞘內(nèi)、硬膜外和眼內(nèi)途徑的全身反應(yīng)風(fēng)險較低，因?yàn)槲⒘倪@些注射部位遷移的風(fēng)險可以忽略不計。盡管如此，通過這些途徑注射微粒的風(fēng)險仍應(yīng)在藥物開發(fā)過程中加以檢測和預(yù)防。

據(jù)統(tǒng)計，醫(yī)院特別是在ICU中，每天都有數(shù)百萬顆粒物被注入患者體內(nèi)，這可能會加重易感患者的病情。大多數(shù)顆粒的尺寸范圍為1至>100μm（甚至高達(dá)500μm），大多數(shù)顆粒約為2μm。不溶性微粒也可能來自輸注藥物過程中使用的醫(yī)療器械的微粒污染。然而，一些研究表明，輸液器和藥物制劑中的微粒污染與腸外溶液中的微粒數(shù)量相比相對較低，有研究人員通過將輸液裝置連接到動態(tài)分析儀系統(tǒng)，直接分析了兒童靜脈注射治療期間的總體顆粒物污染暴露情況，該系統(tǒng)顯示患者每天可能會被注射數(shù)百萬顆粒物。

如前所述，顆粒污染的來源和顆粒的性質(zhì)是多種多樣的。污染物的主要來源包括玻璃，玻璃可以是內(nèi)在的，也可以是外在的。玻璃顆粒引起的臨床后果多種多樣，包括外周（靜脈炎）和全身（肺部肉芽腫，SIRS）影響。盡管事實(shí)上，玻璃容器在耐化學(xué)性和耐熱性、高軟化點(diǎn)和大尺寸顆粒形成傾向方面具有優(yōu)異的性能，但研究表明，在輸液中可能會發(fā)現(xiàn)玻璃顆粒，并在幾年后導(dǎo)致臨床損傷。其他二次來源是硅酮顆粒，其可能從用于填充容器的硅酮管脫落，或者可能直接從輸液器遷移到輸液溶液中。靜脈輸液過程中塑料顆粒的遷移與嬰兒肺動脈高壓有關(guān)。其他顆粒污染物，如金屬顆粒，可以在靜脈輸液過程中發(fā)現(xiàn)，例如，在完全胃腸外營養(yǎng)期間，早產(chǎn)兒體內(nèi)檢測到的鋁顆粒導(dǎo)致死亡。事實(shí)上，許多常用的靜脈注射溶液，尤其是腸外營養(yǎng)溶液，可能被微量鋁污染，導(dǎo)致嬰兒發(fā)生鋁中毒的風(fēng)險很高。痕量的鉛和鉻是其他形式的金屬污染。

同時，顆粒的電荷可能也會影響患者的身體狀況，目前很難醫(yī)學(xué)界很難在粒子的電荷和臨床影響之間摸索出出明確的聯(lián)系，因?yàn)槠駷橹股形磳颊哌M(jìn)行任何相關(guān)研究。只有小部分人員研究了顆粒的電性質(zhì)與其血液清除率和動物器官分布之間的關(guān)系。將聚苯乙烯膠乳注射到大鼠體內(nèi)。這些顆粒的表面電荷通過大分子的吸附而改變，以獲得帶負(fù)電（如阿拉伯膠）和帶正電（如明膠）的顆粒。研究表明，注射后15分鐘，99%的注射顆粒從血液中清除并被肺部大量吸收，尤其是陽性膠體。從而導(dǎo)致肝臟攝取減少，隨后在脾臟中積聚。肝臟主要吸收帶負(fù)電的膠體。這項研究表明，顆粒的表面電荷在與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的相互作用方面起著主要作用。

顆粒的大小形狀

顆粒大小和形狀是需要考慮的兩個因素，因?yàn)樗鼈兛赡軙绊戭w粒在人體中的位置，以及由此產(chǎn)生的后果。大部分研究將球形粒子用作研究模型，但這些顆粒不能充分反映輸注過程中顆粒污染的真實(shí)情況，事實(shí)上，大多數(shù)顆粒是纖維狀的。有研究人員將平均直徑在3至12μm之間的放射性標(biāo)記球形顆粒注射到狗體內(nèi)。結(jié)果表明，顆粒的分布取決于顆粒的大小，較大的顆粒從血流中快速清除（即12μm左右的球體），但保留在肺部，而較小的顆粒保留在肝臟和脾臟。另一項研究通過向動物體內(nèi)注射球形顆粒，研究了顆粒大小、形狀和性質(zhì)對血液清除和器官定位的影響?？蒲腥藛T使用了兩種顆粒：小（1.27μm直徑）和大（15.80μm）聚苯乙烯微球和纖維素顆粒（5至30μm）。通過兔耳靜脈注射總共106個放射性標(biāo)記顆粒。通過γ閃爍照相技術(shù)用于研究動態(tài)和靜態(tài)模式下的顆粒分布。研究表明，小的微球在肺部循環(huán)，但被肝臟吸收，而大的顆粒則被截留在肺部。而纖維顆粒則被截留在肺部，但也被截留在其他器官中。肺血管被較大的纖維阻塞，導(dǎo)致幾只兔子死亡。總之，用動物模型進(jìn)行的臨床數(shù)據(jù)表明，所有顆粒特征（大小、形狀）都很重要，尤其是在評估靜脈注射期間可能施用的總體顆粒物時。一些臨床研究表明，由于肺部存在沉淀物，藥物微粒也可能導(dǎo)致新生兒死亡。

總結(jié)

靜脈輸液是臨床病房中的廣泛治療方式，當(dāng)必須通過有限數(shù)量的靜脈通道同時給藥時，患者面臨微粒污染和藥物不相容的風(fēng)險。因此，預(yù)防污染和藥物不相容性對于向多藥患者安全注射藥物至關(guān)重要。這不僅需要臨床藥師的特別注意，也需要制藥企業(yè)以及醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)過程中對不溶性微粒的嚴(yán)格把控！

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