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1. 引言

在藥物制劑的研發(fā)及生產(chǎn)過程中，往往都會涉及到相關(guān)的藥物粉體。這些粉體及其片劑的理化性質(zhì)會影響其混合均勻度、壓縮成型過程，以及最終制劑的生物利用度和療效等，因此，在粉碎、混合、壓片、制粒等過程中需要對其相關(guān)物理特性進行調(diào)控以確保最終制劑質(zhì)量。除了關(guān)注度較高的粒度粒形，比表面積，流動性等性質(zhì)外，密度及孔隙度的表征也是藥物質(zhì)量的重要指標，并且在研發(fā)及生產(chǎn)的眾多環(huán)節(jié)都有所涉及。因而在美國藥典USP <267>、USP <699>，日本藥典JP 3.03，歐洲藥典Ph. Eur. 2.9.32、Ph. Eur. 2.2.42和2020年版《中國藥典》通用技術(shù)0992中，都明確規(guī)定了藥物粉體相關(guān)的密度、孔隙度測定方法。

密度主要會影響粉體的流動性，均勻性，壓縮性以及離析度、結(jié)晶度等等。由片料包裹密度除以骨架密度算得的片料固相分數(shù)（Solid Fraction）是輥壓過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)，測定固相分數(shù)可了解藥物中固體含量百分比等相關(guān)信息，從而提高輥壓過程的有效性，并建立可控的輥壓速度、輥壓壓力等工藝操作參數(shù)，對工藝過程的參數(shù)設(shè)置及優(yōu)化制劑質(zhì)量具有重要意義。此外，藥物材料的骨架密度還可以作為其結(jié)晶狀態(tài)以及二元混合物比例的標志。

孔隙度（Porosity）會影響藥物的輥壓制粒、崩解等過程，以及片劑強度、壓實度、含量均勻度及溶出度等性質(zhì)，是藥物崩解、溶出和生物利用度的一個關(guān)鍵質(zhì)量屬性。此外，孔隙度測量還可以預測評估壓縮過程中顆粒的變形特性，測量輥壓后片料的總孔體積和固相分數(shù)，以及評估藥物包衣的完整性，幫助確定包衣過程中物料流的參數(shù)設(shè)置等。

綜上所述，掌握和控制藥物制劑的密度及孔隙度對藥物的最終療效及生產(chǎn)穩(wěn)定性非常重要。本文將介紹藥物粉體密度及孔隙度的定義及測試原理，并舉例說明相關(guān)測試結(jié)果。

2. 密度測試

密度是單位體積粉體的質(zhì)量。由于粉體的顆粒內(nèi)部和顆粒間會存在空隙，所以粉體所占有的體積會因測量方法不同而有所差異，并由此產(chǎn)生如骨架密度、包裹密度等不同的密度概念。

（1）真密度和骨架密度（顆粒密度）

真密度也稱絕對密度，所對應的真體積是指不包含開孔和閉孔的體積。骨架密度（顆粒密度）對應的骨架體積是樣品的真實體積與閉孔體積之和，即不包括與外界連通的開孔體積。

骨架密度的測定方法一般采用基于阿基米德原理的氣體置換法測定，該法是目前世界公認的測真密度、骨架密度可靠的技術(shù)之一，并為無損測量。圖1所示為麥克儀器的AccuPyc II全自動氣體置換法真密度儀，測試采用惰性氣體如氦氣或氮氣作為置換介質(zhì)取代材料的孔隙體積，根據(jù)理想氣體定律PV=nRT確定樣品體積，結(jié)合樣品質(zhì)量可算得骨架密度。

圖1  AccuPyc II

全自動氣體置換法真密度儀

（2）包裹密度

包裹密度所對應的包裹體積包含顆粒的骨架體積和開孔、閉孔體積，以及顆粒外表面的一些粗糙空隙。

圖2所示為麥克儀器的GeoPyc 1365全自動包裹密度分析儀。包裹密度的測試原理是使用一種獨特的替代測試技術(shù)，通常采用一種具備高流動性的微小剛性球狀準流體介質(zhì)作為替代介質(zhì)將樣品包裹起來。這種替代介質(zhì)的顆粒很小，在混合過程中可與樣品表面緊密貼合，但不會進入樣品的孔隙中。

圖2  GeoPyc 1365

全自動包裹密度分析儀

3. 孔隙度測試

孔隙度指的是顆粒內(nèi)的孔隙以及樣品間隙所占體積與粉體體積之比，通?？赏ㄟ^壓汞法和密度計算法等獲得?？紫抖仍礁邉t表明藥物中的總孔體積越大，對應的固體分數(shù)就越低。

（1）壓汞法

壓汞法是測量藥物孔隙度特性常用的方法，可測得樣品中與外界連通的開孔體積占總體積的百分比。壓汞法的原理是基于汞對大多數(shù)固體材料不潤濕，界面張力會抵抗汞進入孔中，要使得汞進入材料的開孔中則需要施加外部壓力。汞壓入的孔半徑與所受外壓成反比，根據(jù)Washburn方程可算出汞壓入的孔半徑與所受外力的對應關(guān)系。圖3所示為麥克儀器的AutoPore V全自動壓汞儀，其分析技術(shù)就是在精確控制的壓力下將汞壓入材料的多孔結(jié)構(gòu)中，通過測量不同外壓下進入孔隙中汞的量，就可知道相應孔體積的大小。壓汞法具有快速、高分辨率及分析范圍廣等優(yōu)點，除了可測得孔隙度外，該表征還可獲得樣品的眾多特性，例如：孔徑分布、總孔體積、總孔比表面積、中值孔徑等等。

圖3  AutoPore V

全自動壓汞儀

（2）密度計算法

除了壓汞法外，通過將氣體置換法真密度儀與包裹密度分析儀聯(lián)用，結(jié)合材料的骨架密度和包裹密度，由式①也可直接計算出孔隙度。同時，由式②還可以算出片料的固體分數(shù)。

圖4  AccuPyc II全自動氣體置換法真密度儀及GeoPyc 1365全自動包裹密度分析儀

4. 密度及孔隙度測試舉例

（1）藥物輔料硬脂酸鎂的骨架密度測定

硬脂酸鎂是新型藥用輔料，可作固體制劑的成膜包衣材料、膠體液體制劑的增稠劑、混懸劑等。使用麥克儀器的AccuPyc II全自動氣體置換法真密度儀對其進行骨架密度測試，結(jié)果表明，儀器在約16分鐘內(nèi)完成了10個測試循環(huán)，該硬脂酸鎂樣品的密度平均值為1.5157 g/cm3，標準偏差僅為0.0006 g/cm3，密度結(jié)果均圍繞其平均值波動，結(jié)果非常穩(wěn)定，實現(xiàn)了藥物材料快速、高精度的體積測量和密度計算。

（2）藥物的壓汞法孔隙度測定

使用麥克儀器公司的AutoPore V 全自動壓汞儀對某藥物進行壓汞測試。其堆積密度為1.1639 g/ml，骨架密度為1.5382 g/ml，由此計算得到的孔隙度為24.3332%。

（3）藥物片料的密度計算法孔隙度及固相分數(shù)測定

使用麥克儀器的GeoPyc 1365全自動包裹密度分析儀對輥壓后得到的某藥物片料進行孔隙度測試。測得該藥物的包裹密度為1.3409 g/cm3，其標準偏差為0.0007 g/cm3，結(jié)合由AccuPyc II全自動氣體置換法真密度儀測得的骨架密度1.4630 g/cm3，最后算得孔隙率為8.35 %。根據(jù)上文公式②，由骨架密度除以包裹密度可算得其固相分數(shù)為91.65 %。

5. 總結(jié)

藥物粉體及相關(guān)制劑的密度及孔隙度表征對其處方設(shè)計、制備、質(zhì)量控制等都具有重要指導意義。密度和孔隙度不僅是輥壓和壓片等過程的關(guān)鍵工藝參數(shù)，也是硬度、崩解度、溶出度、生物利用度等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，會直接影響和制約藥物的性質(zhì)及療效。因而研究和掌握藥物粉體及制劑的密度、孔隙度對獲得高質(zhì)量的藥物至關(guān)重要。采用氣體置換法真密度儀和包裹密度分析儀可分別獲得藥物粉體的骨架密度和包裹密度，通過壓汞法或者結(jié)合兩種密度儀的密度計算法可測得藥物的孔隙度及片料的固體分數(shù)。借助這些性質(zhì)表征有助于掌握及預測原料藥及輔料在配方中的特性，評估藥物制劑的批次變化及藥物相關(guān)性能，從而優(yōu)化制造過程和提升產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)于麥克儀器公司

麥克儀器公司可以為制藥工業(yè)提供分析解決方案的全球領(lǐng)導廠商，在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、催化劑表征及工藝開發(fā)、粉體表征尤其是粉體流動性等五個核心領(lǐng)域擁有儀器和應用技術(shù)。這些儀器提供可靠的測量以密切控制各種藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。公司的實驗室（Particle Testing Authority ，PTA）可提供全面的商業(yè)測試服務，PTA是一家獲得DEA許可、FDA注冊、cGMP/GLP合規(guī)的實驗室。

麥克儀器公司成立于1962年，總部位于美國佐治亞州諾克羅斯，在全球擁有400多名員工。公司同時具備豐富的科學知識庫和內(nèi)部生產(chǎn)制造，公司提供的高性能產(chǎn)品可支持從顆粒結(jié)構(gòu)到散裝粉體行為的強大工程配方的發(fā)展。近期的幾次戰(zhàn)略收購，包括提供粉體表征技術(shù)的富瑞曼科技有限公司（Freeman Technology Ltd），進一步證明了公司以客戶為中心的全盤理念。

麥克儀器公司擁有強大的全球網(wǎng)絡(luò)，在美洲、亞洲和歐洲均設(shè)有子公司，并在其他地區(qū)設(shè)有專門的經(jīng)銷商團隊。