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引言

API， Active Pharmaceutical Ingredients，藥物活性成分，也就是通常所說的原料藥。原料藥是用于藥品制造中的一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)。在原料藥的眾多性能中，溶出度是備受關(guān)注的其中一項(xiàng)性能。溶出度，指的是藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度，直接影響藥物在體內(nèi)的崩解、溶解和吸收，并且不論是難溶藥物還是易溶藥物都需要考慮溶出度的問題。影響溶出度的因素有很多，如配方和輔料的選擇、藥物工藝的影響以及測定方法的選擇等，除此之外，原料藥顆粒的性質(zhì)也會(huì)對(duì)其溶出度造成影響，比表面積就是其中一項(xiàng)參數(shù)。

原料藥的比表面積除了影響溶出度外，還會(huì)影響其顆粒粒徑和溶解度等性質(zhì)。在一定條件下，同等重量原料藥的比表面積越大顆粒粒徑則越小，溶解和溶出速度也相應(yīng)加快。通過對(duì)原料藥比表面積的控制，還可使其達(dá)到很好的均勻度和流動(dòng)性，保證藥物含量分布均勻。由此可見，原料藥的比表面積對(duì)控制原料藥性質(zhì)非常重要。因此，在美國藥典USP<846>，日本藥典JP 3.02、歐洲藥典Ph. Eur. 2.9.26和《中國藥典》2020年版四部通則第二批增修訂的理化分析內(nèi)容中，都明確規(guī)定了藥物粉體比表面積的測定方法。

比表面積是什么？

通常被廣泛使用的概念是表面積或外表面積，指物質(zhì)暴露在外所有表面的面積之和，單位是平方米（m2）。而比表面積指的是單位質(zhì)量物質(zhì)的表面積，單位是平方米/克（m2/g），即物質(zhì)的外表面積除以該物質(zhì)的質(zhì)量。

原料藥的比表面積測試原理

原料藥比表面積的分析測試方法有很多種，其中氣體物理吸附法是最成熟和通用的方法。其基本原理是測算出某種氣體分子在原料藥表面形成完整單分子吸附層的吸附量，乘以每個(gè)分子的覆蓋面積即得到原料藥的總表面積，再除以原料藥的質(zhì)量得到比表面積。

在原料藥的氣體物理吸附測試中，原料藥被稱為吸附劑，被原料藥吸附的氣體稱為吸附質(zhì)。原則上只要和原料藥不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的氣體均可用作吸附氣體，目前使用最為廣泛的吸附氣體是氮?dú)?。氣體分子在原料藥表面形成完整單分子吸附層的吸附量需要通過處理吸附等溫線數(shù)據(jù)求出，吸附等溫線的測定方法分為動(dòng)態(tài)流動(dòng)法和靜態(tài)體積法，其中靜態(tài)體積法是通用的測定比表面積的方法。

靜態(tài)體積法測試通常在液氮溫度下進(jìn)行。在樣品管中放置準(zhǔn)確稱量的經(jīng)預(yù)處理的原料藥樣品，使整個(gè)系統(tǒng)達(dá)到所需的真空度，然后將樣品管浸入液氮浴中并充入已知量的氮?dú)狻Ｔ纤幬降獨(dú)鈺?huì)引起系統(tǒng)壓力下降，待達(dá)到吸附平衡后測定氣體的平衡壓力，并根據(jù)吸附前后系統(tǒng)壓力變化計(jì)算吸附量。逐次向系統(tǒng)增加氮?dú)鈿怏w量改變壓力，重復(fù)上述操作，測定并計(jì)算得到不同的平衡壓力下的吸附量值，以平衡壓力對(duì)吸附量作圖即可獲得吸附等溫線，最后結(jié)合B.E.T方程計(jì)算出原料藥的比表面積。

圖1：靜態(tài)體積法系統(tǒng)示意圖

原料藥的比表面積測試儀器

目前已商業(yè)化的靜態(tài)體積法儀器種類繁多，針對(duì)藥物行業(yè)的實(shí)際需求，麥克儀器公司甄選出兩個(gè)系列儀器-Gemini系列和TriStar系列氣體物理吸附儀，可為原料藥與各類藥物粉體/顆粒提供高精度、高效率和高標(biāo)準(zhǔn)的檢測解決方案。 

圖2：Gemini系列氣體物理吸附儀

   圖3：TriStar系列氣體物理吸附儀

對(duì)于原料藥這類比表面積較低的材料，為了得到精確的測試結(jié)果，有時(shí)可能需要使用價(jià)格昂貴的氪氣作為吸附氣體。Gemini系列氣體物理吸附儀，采用獨(dú)特雙管設(shè)計(jì)，能夠有效的消除測試誤差，無需氪氣即可進(jìn)行低比表面積材料的氣體物理吸附測試，并以高效率獲取高精度的測試結(jié)果，最快在30分鐘內(nèi)可完成原料藥的比表面積測定。

TriStar系列氣體物理吸附儀同樣具備原料藥氣體物理吸附測試所必需的高精度和高效率的特點(diǎn)，配備三個(gè)分析站，可同時(shí)進(jìn)行多個(gè)原料藥樣品的氣體物理吸附測試，進(jìn)一步提高了測試分析效率。

值得一提的是，TriStar系列和Gemini系列儀器均可配備confirm版本軟件。該軟件滿足21 CFR Part 11的要求，具備驗(yàn)證、安全、審計(jì)追蹤和報(bào)告等功能，可有效確保數(shù)據(jù)安全性、真實(shí)性和完整性。

原料藥的比表面積測試結(jié)果實(shí)例

為了表征某種原料藥的比表面積，對(duì)其進(jìn)行了77K（液氮溫度）下的氮?dú)馕降葴鼐€測試（如圖5所示）。從吸附等溫線中可以看出在相對(duì)壓力0.994時(shí)該原料藥的平衡吸附量僅8.7205 cm3/g STP；使用B.E.T方程處理該吸附等溫線，通過計(jì)算可得到該原料藥的比表面積為4.9453 m2/g，線性相關(guān)系數(shù)為0.9999（如圖6所示）。

圖5：使用TriStar系列氣體物理吸附儀測試得到的某原料藥吸附等溫線

圖6：某原料藥的B.E.T比表面積計(jì)算結(jié)果

結(jié)論

原料藥API的比表面是需要關(guān)注的重要參數(shù)之一，直接影響著原料藥的均勻性、流動(dòng)性和溶出度等性能，從而影響藥物在體內(nèi)的崩解、溶解和吸收。通過氣體物理吸附的靜態(tài)體積法，使用氮?dú)庾鳛槲綒怏w測試出在液氮溫度下原料藥的吸附等溫線，結(jié)合B.E.T方程即可計(jì)算出原料藥的比表面積。

麥克儀器公司的Gemini系列和TriStar系列氣體物理吸附儀可為原料藥的氣體物理吸附測試提供高精度、高效率和高標(biāo)準(zhǔn)測試結(jié)果，還可配置滿足21 CFR Part 11要求的confirm版本軟件，其驗(yàn)證、安全、審計(jì)追蹤、報(bào)告等功能可有效確保數(shù)據(jù)的安全性、真實(shí)性和完整性。

關(guān)于麥克儀器公司

麥克儀器公司是提供材料表征解決方案的全球廠商，在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、粉體表征、催化劑表征及工藝開發(fā)等五個(gè)核心領(lǐng)域擁有儀器和應(yīng)用技術(shù)。

麥克儀器公司成立于1962年，總部位于美國佐治亞州諾克羅斯，在全球擁有400多名員工。公司同時(shí)具備豐富的科學(xué)知識(shí)庫和內(nèi)部生產(chǎn)制造，為石油加工、石化產(chǎn)品和催化劑、食品和制藥等多個(gè)行業(yè)，以及下一代材料例如石墨烯、MOF材料、納米催化劑和沸石等表征提供高性能產(chǎn)品。公司設(shè)有Particle Testing Authority（PTA）實(shí)驗(yàn)室,可提供商業(yè)測試服務(wù)。

戰(zhàn)略收購富瑞曼科技有限公司（Freeman Technology Ltd）和PID公司(PID Eng & Tech)，也反映公司一直致力于在粉體和催化等工業(yè)關(guān)鍵領(lǐng)域提供優(yōu)化、集成的解決方案。