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5.3穩(wěn)健測(cè)試方法的開發(fā)

顆粒相關(guān)的取樣分散手段多種多樣，測(cè)試方法開發(fā)的重點(diǎn)是讓顆粒在不被破壞的前提下處于相對(duì)穩(wěn)定的分散狀態(tài)下被檢測(cè)，此時(shí)測(cè)試結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，受環(huán)境條件的細(xì)微變化的影響最小。對(duì)常見的樣品分散方法，例如攪拌速度，超聲強(qiáng)度和時(shí)間，分散解聚劑的使用和用量，分散壓力的大小，下料速度、加樣量（遮光率相關(guān)）等的控制，通常采用在不斷加強(qiáng)或減弱相對(duì)應(yīng)分散方法的同時(shí)實(shí)時(shí)記錄粒徑結(jié)果和對(duì)相應(yīng)參數(shù)變化制圖進(jìn)行分析。通常所得的圖像包括若干快速變化的過程和一個(gè)平臺(tái)期，類似酸堿滴定的曲線，所以通常被稱作滴定法方法開發(fā)。

圖9.典型的激光粒度儀濕法分散過程

如上圖所示，在樣品加入進(jìn)樣器循環(huán)攪拌30秒后開啟超聲，每10秒測(cè)試一次記錄測(cè)試結(jié)果。可以看到經(jīng)過攪拌和超聲分散1分鐘以后特征粒徑D50、D10和D90趨于穩(wěn)定，我們最終選取分散1分30秒穩(wěn)定狀態(tài)的分散條件作為該標(biāo)號(hào)產(chǎn)品的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，可以明顯減少結(jié)果的波動(dòng)，從而提高了質(zhì)控的穩(wěn)健性。

圖10. 典型的激光粒度儀干法分散壓力滴定過程

又比如，在干法測(cè)試中最重要的參數(shù)是分散氣壓。選擇多大的分散氣壓，一方面需要保障較細(xì)顆粒的分散效果，另一方面要盡量避免高壓力梯度氣流對(duì)樣品顆粒的破碎效果。評(píng)估此參數(shù)選擇是否合適的方法，一是逐步增加、減少分散氣壓看測(cè)試結(jié)果隨之的變化。一般從低到高的分散壓變化可以看到測(cè)試結(jié)果逐漸變小，到達(dá)一平臺(tái)期后，又進(jìn)一步減小。前者是由隨分散壓提高顆粒逐步被分散徹底，團(tuán)聚減少達(dá)到穩(wěn)定；后者則可能樣品顆粒發(fā)生了碎裂。一般來說，隨著分散進(jìn)行，代表大顆粒的D90將比小顆粒的D10更早穩(wěn)定下來，如果發(fā)生了顆粒破碎，D90波動(dòng)常常大于D10。如上圖所示，該樣品干法測(cè)試宜選用1.5bar左右的分散壓力，可以獲得最佳的真實(shí)性結(jié)果。對(duì)于一些非常脆弱的樣品，則可能在未完全分散的情況下就發(fā)生了碎裂，此種情況就需要嚴(yán)格保證在一致的條件下分析樣品，最好能結(jié)合其他方法學(xué)測(cè)試手段來確定最佳測(cè)試條件，例如采用顯微圖像法或以濕法測(cè)量等。部分內(nèi)置分散壓力和負(fù)壓力傳感器的儀器，在測(cè)試條件的一致性把控和結(jié)果追溯時(shí)都可以起到積極的作用。

類似的我們可以在其他條件不變的前提下，逐一找到各相關(guān)取樣、分散、測(cè)量的最佳條件，并把這些方法及相關(guān)參數(shù)以SOP測(cè)量文件固定下來，用于未來同類樣品的質(zhì)控。

需要說明的一點(diǎn)，科學(xué)的分散并不總是意味著將顆粒分散到最徹底，適宜的顆粒表征測(cè)量宜盡量模擬顆粒在工藝或應(yīng)用中的狀態(tài)進(jìn)行，結(jié)果更具應(yīng)用指導(dǎo)性。例如對(duì)油懸浮劑的測(cè)試，如果考察懸浮劑貯藏穩(wěn)定性，可以以油性介質(zhì)進(jìn)行分散測(cè)量劑型中懸浮顆粒的粒徑，如果考察懸浮劑的乳化施用效果，則應(yīng)模擬該劑型應(yīng)用以水為介質(zhì)在發(fā)生乳化反應(yīng)中檢測(cè)相應(yīng)顆粒的狀態(tài)。

5.4 科學(xué)的參數(shù)設(shè)定

未知折射率、吸收率顆粒的參數(shù)設(shè)定，需要參考反演計(jì)算冗余（常稱作擬合殘余或殘差）及測(cè)量重現(xiàn)性等確定。一般除常見的純晶體物質(zhì)的折射率、吸收率有據(jù)可查外，醫(yī)藥農(nóng)化制劑的顆粒大多為有機(jī)或包裹體混合成份，是難以檢索顆粒物的相關(guān)參數(shù)的。我們可以在科學(xué)的測(cè)試方法下，進(jìn)行多次取樣重現(xiàn)性測(cè)試后，對(duì)這些測(cè)試結(jié)果編輯，更換不同折射率參數(shù)來觀察。通常最佳的折射率、吸收率設(shè)定具有粒度結(jié)果重現(xiàn)性好，殘差相對(duì)較小的特點(diǎn)，部分中高端粒度儀內(nèi)置的自動(dòng)折射率、吸收率參數(shù)匹配計(jì)算功能也大多基于此原則。

激光粒度儀的顆粒粒度測(cè)試是一種統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)量行為，為了提高測(cè)試的穩(wěn)健性，統(tǒng)計(jì)代表性與分析顆粒數(shù)量息息相關(guān)，通常情況下寬分布和有少量組份質(zhì)控需求的樣品宜使用較長(zhǎng)的測(cè)量時(shí)間。如下圖所示，橫軸為測(cè)量時(shí)間，縱軸為測(cè)試結(jié)果重現(xiàn)性偏差，該樣品的測(cè)量時(shí)間設(shè)定從1秒逐步增加到20秒時(shí)，結(jié)果的重現(xiàn)性相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差從大于7%逐漸降低并在10秒后趨于穩(wěn)定至1%左右，顯示了該樣品最佳的質(zhì)控測(cè)量時(shí)間不宜小于10秒。

圖11.某樣品激光粒度儀測(cè)量時(shí)間設(shè)定與D50相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差

綜合以上粒徑質(zhì)控體系的優(yōu)化的過程，我們選取了3臺(tái)珠海歐美克儀器有限公司的智能全自動(dòng)激光粒度儀LS-609，采用完全相同設(shè)置的經(jīng)過方法開發(fā)確定的SOP測(cè)量文件，并設(shè)定許可加樣遮光率范圍5~12%，每臺(tái)儀器各選取20名實(shí)驗(yàn)室操作人員進(jìn)行前文提到的顆粒在介質(zhì)中微溶的25%嘧菌酯水懸浮劑的粒徑測(cè)試。值得一提的是這些操作人員中大多數(shù)人均是經(jīng)過簡(jiǎn)單的演示后第一次使用LS-609粒度儀。3臺(tái)LS-609激光粒度儀各對(duì)應(yīng)的20位操作員測(cè)得的D50結(jié)果如下圖顯示，所有結(jié)果均在1.76um附近小幅波動(dòng)。

圖12. LS-609粒度儀3臺(tái)之間重現(xiàn)性測(cè)量D50結(jié)果統(tǒng)計(jì)

同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，儀器與儀器之間結(jié)果也幾乎完全一致，詳情見下表統(tǒng)計(jì)結(jié)果。顯示了該粒度儀和SOP測(cè)試方法在此難測(cè)的不穩(wěn)定樣品質(zhì)控中，亦可達(dá)到十分優(yōu)良的水平。

表1. LS-609粒度儀3臺(tái)之間特征粒徑平均值及重現(xiàn)性指標(biāo)

6  質(zhì)控體系建立和顆粒質(zhì)量信息的流轉(zhuǎn)

6.1企業(yè)內(nèi)研發(fā)、試產(chǎn)到規(guī)模生產(chǎn)的顆粒質(zhì)量控制

為了確保企業(yè)內(nèi)從客戶需求的工程確認(rèn)、研發(fā)試制到大規(guī)模生產(chǎn)的物料的質(zhì)量一致性或保證批量生產(chǎn)順暢的運(yùn)轉(zhuǎn)、提高批次間一致性，需要根據(jù)具體的顆粒產(chǎn)品特點(diǎn)和工藝要求設(shè)計(jì)質(zhì)控關(guān)鍵位點(diǎn)和不同位點(diǎn)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如常見的原料的采購、儲(chǔ)藏、發(fā)料、輸送、研磨、分級(jí)、混合、裝配等關(guān)鍵位點(diǎn)都可能涉及到顆粒原料、中間產(chǎn)品、成品的粒徑分布的變化。

當(dāng)環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，例如儀器的更換、介質(zhì)質(zhì)量波動(dòng)、生產(chǎn)產(chǎn)品配方/材質(zhì)/純度/晶型的變化、軟件算法的升級(jí)等，已建立的質(zhì)控體系可能會(huì)受到新的變化的沖擊。此時(shí)，需要重新對(duì)測(cè)試方法開發(fā)的過程進(jìn)行一致性驗(yàn)證和調(diào)整，以使新的測(cè)試方法適應(yīng)環(huán)境變化，依然具有充分的穩(wěn)健性，避免企業(yè)質(zhì)控水平的下降。

6.2產(chǎn)業(yè)鏈上下游質(zhì)量信息的共識(shí)及終產(chǎn)品的質(zhì)量信息

產(chǎn)業(yè)鏈中企業(yè)之間粒徑質(zhì)量信息的交換最常見的困擾是，同樣的樣品上下游測(cè)試結(jié)果不同，有時(shí)候還會(huì)差異較大。除開前面講的不同企業(yè)測(cè)試方法的不同，儀器本身的不同也是重要的影響因素。不同粒度儀通常會(huì)采用球形標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，例如已知粒徑的玻璃微珠，乳膠顆粒等進(jìn)行標(biāo)定，理論上應(yīng)該都能準(zhǔn)確測(cè)出它們的真實(shí)粒徑。但在自然界中的顆粒通常是不規(guī)則的，即非標(biāo)準(zhǔn)球形，在不同硬件設(shè)計(jì)的儀器條件下，粒徑等效的條件是有差異的，加之反演算法也不盡相同，如此會(huì)造成測(cè)量結(jié)果的不同。一般來說，不同的粒度儀器，對(duì)同一樣品得到不同粒度測(cè)量結(jié)果，只要這些結(jié)果在可信的范圍內(nèi)都是正常的（除非是標(biāo)準(zhǔn)球形樣品），都是對(duì)樣品粒徑真實(shí)性的反映。

鑒于不同粒度測(cè)試設(shè)備測(cè)試結(jié)果不一樣的現(xiàn)狀，非球顆粒粒徑無絕對(duì)真值且質(zhì)控的目的是鑒定生產(chǎn)樣和標(biāo)準(zhǔn)樣的差異，因此，確定粉體質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)宜采用以符合上下游企業(yè)認(rèn)定的參考樣品在自己所擁有的某型號(hào)儀器以穩(wěn)健方法測(cè)量的結(jié)果。以具體樣品傳遞質(zhì)量信息，往往比以從其他方不確定方法及型號(hào)粒度儀的粒徑分布報(bào)告?zhèn)鬟f的信息更可靠，可以避免由于對(duì)粒度分析原理和實(shí)踐了解不足造成的分歧和誤解。

7 穩(wěn)健的粒徑質(zhì)控體系管理

綜合上文所述，穩(wěn)健的質(zhì)控體系的管理可以通過以下方法進(jìn)行。選擇滿足應(yīng)用需求的分辨能力的粒度儀，進(jìn)行科學(xué)的測(cè)試方法開發(fā)及優(yōu)化，以SOP標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試流程進(jìn)行樣品測(cè)試，同時(shí)留存/設(shè)計(jì)與產(chǎn)品質(zhì)控要求接近的可長(zhǎng)時(shí)間保存的參考樣品經(jīng)常驗(yàn)證儀器和方法的有效性（借助參考樣可以隨時(shí)了解儀器狀態(tài)，協(xié)助判斷取樣分散等測(cè)試條件是否發(fā)生變化），在發(fā)生質(zhì)控異常時(shí)根據(jù)相關(guān)影響因素逐一排查修正。除此以外，粉體的應(yīng)用特性還與粉體顆粒表面特性、形貌特征、晶體結(jié)構(gòu)、純度等多種因素相關(guān)，宜結(jié)合其他方法綜合評(píng)價(jià)。

需要注意的是，市面上部分儀器對(duì)于可能出現(xiàn)的儀器狀態(tài)的變化而產(chǎn)生測(cè)試結(jié)果的偏移，簡(jiǎn)單地采用某一指定標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行所謂的“校準(zhǔn)”，從軟件上將測(cè)試結(jié)果“修正”到標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)稱值。此做法在一定程度上掩蓋了儀器或測(cè)試方法上出現(xiàn)的影響測(cè)試結(jié)果的問題，對(duì)于非此標(biāo)準(zhǔn)品的實(shí)際樣品測(cè)試并不能都得到同樣的“修正”，極容易造成無法準(zhǔn)確判斷產(chǎn)品是否變化的困擾。我們建議粒度儀用戶采用與平時(shí)測(cè)試樣品粒度和形貌相近的不易隨時(shí)間變化的標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行儀器狀態(tài)的“驗(yàn)證”，以此快速判斷測(cè)試結(jié)果出現(xiàn)的偏差是由儀器、測(cè)試方法（例如介質(zhì)變化、分散條件差異等）或是樣品本身造成的，從而借助儀器公司的服務(wù)和測(cè)試方法一致性驗(yàn)證等手段，在根源上解決遇到的問題，如此就可以避免測(cè)量偏差被所謂的“校準(zhǔn)”不斷地掩蓋和放大，以致可能造成巨大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

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