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本文由馬爾文帕納科醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用專家秦怡供稿

本文摘要

計算機(jī)輔助藥物設(shè)計技術(shù)大幅提高了小分子藥物開發(fā)的效率和精準(zhǔn)性，但設(shè)計出的新藥仍需實(shí)驗(yàn)技術(shù)的最終確認(rèn)。本文介紹了基于表面的非標(biāo)記分子互作GCI技術(shù)精確無誤的捕捉藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合，為新藥實(shí)驗(yàn)確認(rèn)環(huán)節(jié)提供精準(zhǔn)且可靠的數(shù)據(jù)。

小分子藥物研發(fā)是一場科學(xué)接力賽，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到化合物篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，再到臨床試驗(yàn)，每一步都充滿挑戰(zhàn)。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，計算機(jī)輔助藥物設(shè)計為科學(xué)家插上一雙翅膀，助力科學(xué)家跑贏這場激烈地接力賽?？茖W(xué)家們借助分子動力學(xué)模擬、虛擬篩選等技術(shù)可以更加全面地了解藥物分子與靶點(diǎn)蛋白的結(jié)合模式，從數(shù)以萬計的化合物庫中迅速鎖定最有潛力的候選物，高效、精準(zhǔn)地設(shè)計出真正有效、安全的藥物。

雖然計算機(jī)輔助藥物設(shè)計技術(shù)大幅提高了小分子藥物開發(fā)的效率和精準(zhǔn)性，但設(shè)計出的新藥仍需實(shí)驗(yàn)技術(shù)的最終確認(rèn)。

光柵耦合干涉技術(shù)（Grating-coupled interferometry, GCI）是一種基于表面的非標(biāo)記分子互作技術(shù)，3 mm超長檢測區(qū)域賦予了GCI技術(shù)超高的靈敏度，即使是低偶聯(lián)、低活性及大分子量配體的測試也能獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù)；雙重進(jìn)樣口的設(shè)計將切換速度提升至150 ms，可敏銳捕捉解離速率為10 s-1的瞬態(tài)反應(yīng)。正是這種無與倫比的切換速度與靈敏度，使GCI技術(shù)成為小分子藥物與靶點(diǎn)結(jié)合確認(rèn)環(huán)節(jié)的黃金拍檔，確保每一次的結(jié)合都能被精確無誤地捕捉和驗(yàn)證。

應(yīng)用實(shí)例：

GCI技術(shù)推動轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌藥物發(fā)現(xiàn)

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 （mCRC） 是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，但目前仍缺乏有效的治療藥物。巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶8（FUT8）在結(jié)直腸癌在內(nèi)的大多數(shù)惡性癌癥中過表達(dá)，為潛在的治療靶點(diǎn)。

2023年8月3日，蘇州大學(xué)汪維鵬教授和李環(huán)球副教授團(tuán)隊在Cell Death Disease上發(fā)表題為 “FDW028, a novel FUT8 inhibitor, impels lysosomal proteolysis of B7-H3 via chaperone-mediated autophagy pathway and exhibits potent efficacy against metastatic colorectal cancer” 的研究性文章，該研究開發(fā)了一種強(qiáng)效且具有高度選擇性的小分子 FUT8 抑制劑 FDW028，該抑制劑能顯著抑制FUT8介導(dǎo)的核心巖藻糖修飾，促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)分子B7-H3經(jīng)分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）溶酶體途徑降解，顯著延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）小鼠生存期。

圖1 FDW028 藥理作用機(jī)理

目前，通過常規(guī)策略開發(fā)的小分子抑制劑，面臨生物利用度低、選擇性差等問題。因此，研究者借助分子動力學(xué)（MD）模擬、虛擬篩選等技術(shù)，解開了FUT8 與小分子結(jié)合的關(guān)鍵殘基，鑒定出FDW028有望成為FUT8 的新型抑制劑。最終，研究者利用小分子開發(fā)黃金搭檔——GCI，將FUT8通過氨基偶聯(lián)于PCP芯片表面，F(xiàn)DW028以1:2進(jìn)行稀釋流過芯片表面（8個濃度，最高濃度為100 μM），運(yùn)行緩沖液為含3%DMSO的PBS-P緩沖液。通過Kinetics測定出FDW028和FUT8親和力為5.486 μM，證實(shí)了 FDW028 與 FUT8 的完美結(jié)合，進(jìn)一步驗(yàn)證了FDW028作為酶抑制劑的可行性，為后續(xù)動物實(shí)驗(yàn)抗腫瘤活性的評估奠定堅實(shí)的基礎(chǔ)。

圖2 FUT8和FDW028結(jié)合動力學(xué)

GCI技術(shù)讓小分子無處可藏

在小分子結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，特別是在分析大分子量藥物靶標(biāo)與小分子之間的相互作用時，靈敏度是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分析的核心要素。

傳統(tǒng)技術(shù)面對懸殊較大的分子互作分析時，往往需通過提升表面配體的密度來實(shí)現(xiàn)Rmax（最大響應(yīng)值）的最優(yōu)化，以確保結(jié)果的可靠性。然而，高分辨率的GCI技術(shù)可以精準(zhǔn)捕獲較低配體密度下的動力學(xué)數(shù)據(jù)，為研究分子間相互作用提供了新的視角和更寬的動態(tài)范圍。

基于GCI技術(shù)我們分析了一對分子量為297 Da的小分子與分子量為110 kDa的目標(biāo)蛋白（由諾華公司提供），分子量比率>350:1，這對于傳統(tǒng)的無標(biāo)記互作技術(shù)來說是一個巨大挑戰(zhàn)。將生物素化的目標(biāo)蛋白偶聯(lián)在PCH-STA芯片表面（表面衍生鏈霉親和素），分析物進(jìn)行1:3稀釋（9個濃度，最高濃度為10 μM），運(yùn)行緩沖液為20 mM Hepes、300 mM NaCl、1 mM DTT、2%DMSO，最終通過校正及擬合以獲得結(jié)合動力學(xué)相關(guān)信息。

圖3 297 Da小分子與110 kDa的目標(biāo)蛋白的結(jié)合動力學(xué)

借助GCI技術(shù)卓越的靈敏度和信噪比，即使在配體密度遠(yuǎn)未達(dá)到表面飽和的情況下（<1 pg/mm2，相當(dāng)于1 RU），也能對分子量相差懸殊的相互作用進(jìn)行可靠測試。這使我們能夠獲取具有清晰的濃度依賴性和高信噪比的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)。

GCI技術(shù)完美攻克小分子結(jié)合實(shí)驗(yàn)難點(diǎn)

參考文獻(xiàn)：

[1] Wang, M., Zhang, Z., Chen, M. et al. FDW028, a novel FUT8 inhibitor, impels lysosomal proteolysis of B7-H3 via chaperone-mediated autophagy pathway and exhibits potent efficacy against metastatic colorectal cancer. Cell Death Dis 14, 495 (2023). DOI

[2] Creoptix TechNote08 Large Drug Targets.

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馬爾文帕納科的使命是通過對材料進(jìn)行化學(xué)、物性和結(jié)構(gòu)分析，打造出更勝一籌的客戶導(dǎo)向型創(chuàng)新解決方案和服務(wù)，從而提高效率和產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)效益。通過利用包括人工智能和預(yù)測分析在內(nèi)的最近技術(shù)發(fā)展，我們能夠逐步實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。這將讓各個行業(yè)和組織的科學(xué)家和工程師可解決一系列難題，如最大程度地提高生產(chǎn)率、開發(fā)更高質(zhì)量的產(chǎn)品，并縮短產(chǎn)品上市時間。