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技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)解析 - CDE納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則解讀（二）

馬爾文帕納科 2022-06-23 | 閱讀：1700

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政策解讀

納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則

#本文由馬爾文帕納科應(yīng)用專家張鵬博士供稿#

2022

為規(guī)范和指導(dǎo)納米藥物研究與評(píng)價(jià)，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《納米藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《納米藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》三項(xiàng)關(guān)于納米藥物研究、質(zhì)控、評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則。并由經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查同意，8月27日予以發(fā)布通告，三項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則自發(fā)布之日起開始施行。

其中《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》主要內(nèi)容是圍繞著納米藥物的安全性、有效性以及質(zhì)量可控性展開的。在這三個(gè)方面，質(zhì)量的可控性顯得尤為重要，它一定程度上決定了藥物的安全性和有效性。

在粒徑表征方面，該指導(dǎo)意見原文如下：

原文關(guān)于粒徑表征的相關(guān)表述

“應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臏y(cè)定方法對(duì)納米藥物的粒徑及分布進(jìn)行研究，并進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證及優(yōu)化。粒徑及分布通常采用動(dòng)態(tài)光散射法（Dynamic light scattering，DLS）進(jìn)行測(cè)定，需要使用經(jīng)過認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（Certified reference material，CRM）進(jìn)行校驗(yàn)，測(cè)定結(jié)果為流體動(dòng)力學(xué)粒徑（Rh），粒徑分布一般采用多分散系數(shù)（Polydispersity index，PDI）表示。除此之外，顯微成像技術(shù)（如透射電鏡（Transmission electron microscopy，TEM）、掃描電鏡（Scanning electron microscopy，SEM）和原子力顯微鏡（Atomic force microscopy，AFM）、納米顆粒跟蹤分析系統(tǒng)(Nanoparticle tracking analysis, NTA)、小角X射線散射（Small-angle X-ray scattering，SAXS）和小角中子散射（Small-angle neutron scattering，SANS）等也可提供納米藥物粒徑大小的信息。對(duì)于非單分散的樣品，可考慮將粒徑測(cè)定技術(shù)與其它分散/分離技術(shù)聯(lián)用”

上一期我們已經(jīng)和大家介紹了基于DLS技術(shù)的粒徑測(cè)量，這一期我們準(zhǔn)備和大家講一講納米顆粒跟蹤分析技術(shù)（NTA）測(cè)量顆粒粒徑。

激光照射溶液中的懸浮納米顆粒，后者產(chǎn)生的散射光被高靈敏度的相機(jī)捕獲并成像。為了得到觀測(cè)區(qū)域每個(gè)顆粒的粒徑大小，相機(jī)通過拍照的方式記錄下每個(gè)顆粒的運(yùn)動(dòng)軌跡，并分析得到每個(gè)顆粒的運(yùn)動(dòng)速率，最終這些單個(gè)顆粒的運(yùn)動(dòng)速率通過斯托克斯-愛因斯坦方程轉(zhuǎn)化為粒徑值，整個(gè)樣本的粒徑分布就是由這些顆粒的粒徑匯集而成（圖1）。

由于該技術(shù)是單顆粒跟蹤技術(shù)，所以能提供極高精度的顆粒粒度的數(shù)量分布，既適合分析粒度分布較窄，也適合分析粒度分布較寬的樣本，其粒徑檢測(cè)范圍大致在10-2000nm之間。此外，如果樣品本身具有熒光，或者能夠標(biāo)記上熒光素，可以單獨(dú)采集其熒光信號(hào)，進(jìn)而對(duì)熒光顆粒進(jìn)行粒度分析，不受溶液復(fù)雜體系的影響。

接下來通過粒徑寬窄分布不同的樣品的測(cè)量實(shí)例，著重給大家講一下NTA和DLS在測(cè)量顆粒粒徑上的相同點(diǎn)和區(qū)別點(diǎn)，方便大家更好的去選擇不同的技術(shù)。

NTA & DLS

粒徑窄分布樣品

NTA 和 DLS兩種技術(shù)在粒徑窄分布樣品上的差異，我們以200nm的聚苯乙烯顆粒（PS）為考察對(duì)象。

我們?cè)賹煞N技術(shù)表征的結(jié)果合并到一塊，看看有沒有差異。

從圖3中我們能夠看到，NTA和DLS技術(shù)都能很好的表征粒徑窄分布的樣品，但是NTA得到的粒徑分布圖比DLS的更窄。

通過圖2、3我們得出如下結(jié)論：DLS和NTA都能很好的表征粒徑窄分布的樣品，且其平均值及主峰值都十分接近，但是NTA得到的粒徑分布峰更窄，這也和其采用的單顆粒跟蹤技術(shù)相符合。

NTA & DLS

粒徑寬分布樣品

再來看看寬分布的樣品。我們將100 nm和200 nm的PS標(biāo)準(zhǔn)品混合后，獲得粒徑寬分布樣品，將其做為考察對(duì)象。分別利用NTA和DLS對(duì)他們進(jìn)行粒徑表征：

從圖4我們可以看出來，DLS仍舊顯示出一個(gè)單峰，其Z均值為206.7 nm；NTA成功將100 nm和200 nm的PS顆粒區(qū)分開來，在粒徑分布圖上呈現(xiàn)出兩個(gè)明顯的單峰（109 nm、195 nm），這說明NTA的粒徑分辨率是要高于DLS的。

通過圖5，將兩種技術(shù)得到的粒徑分布圖合并到一塊，我們可進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，DLS的結(jié)果更偏向于體系中的大顆粒，較小的100 nm的信號(hào)被較多的忽略了。這說明DLS對(duì)體系中的大顆粒更敏感，而NTA對(duì)體系中大、小顆粒的敏感程度較為接近。總體來說，NTA的粒徑分辨率能達(dá)到1:1.3，而DLS的粒徑分辨率最低只能到1:3。

DLS＆NTA

示例：水包油乳劑

在水包油乳劑的實(shí)際樣品案例中，如圖6，7 DLS和NTA的粒徑分布圖以及兩項(xiàng)技術(shù)的合并圖顯示，DLS的分辨率較低，無法分辨出體系中存在的更小的顆粒。