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            CDE:《化學(xué)口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》正式發(fā)布!


            來源:中國粉體網(wǎng)   青黎

            [導(dǎo)讀]  在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下,藥審中心組織制定了《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,現(xiàn)予發(fā)布,自發(fā)布之日起施行。

            中國粉體網(wǎng)訊  近日,國家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布了《化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時限研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,如下:



            化藥口服固體制劑中間產(chǎn)品存放時限研究技術(shù)指導(dǎo)原則


            一、概述


            化藥口服固體制劑的中間產(chǎn)品質(zhì)量作為生產(chǎn)過程控制的關(guān)鍵部分,是藥品符合質(zhì)量標準的重要保證。該類制劑工藝通常包括多個生產(chǎn)工序,因生產(chǎn)安排等原因,可能導(dǎo)致中間產(chǎn)品無法及時進行下一工序生產(chǎn)而需要暫存的情況,藥品注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)及生產(chǎn)過程中應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品的存放時限研究。存放時限是指中間產(chǎn)品在特定條件下存放并能維持其符合既定的質(zhì)量標準的時間長度。為進一步加強國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會質(zhì)量源于設(shè)計理念在實際生產(chǎn)中的運用,提高化藥口服固體制劑生產(chǎn)過程中的風(fēng)險控制水平,明確中間產(chǎn)品存放的相關(guān)技術(shù)要求,制定本指導(dǎo)原則。


            本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑,旨在解決制劑工業(yè)上關(guān)注的化藥口服固體制劑在非連續(xù)生產(chǎn)時不同生產(chǎn)工序中中間產(chǎn)品需要短暫存貯的問題,以期為藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中中間產(chǎn)品的存放時限研究提供技術(shù)指導(dǎo)和參考。通常情況,當制劑整個生產(chǎn)過程超過30天時,應(yīng)進行中間產(chǎn)品存放時限研究。當制劑整個生產(chǎn)過程不超過30天時,應(yīng)通過風(fēng)險評估決定是否需要進行中間產(chǎn)品存放時限研究。


            藥品注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)作為責(zé)任主體,應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特點,對可能影響中間產(chǎn)品質(zhì)量的因素如包裝形式、存放環(huán)境(溫度、濕度等)等進行風(fēng)險評估,設(shè)計合理的取樣計劃,選擇影響制劑生產(chǎn)及其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的項目作為考察指標,提供支持性研究依據(jù)以證明存放時限的合理性。


            本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識,隨著科學(xué)研究的進展,本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計和實施研究時,可同時參考藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和其他國內(nèi)外相關(guān)的技術(shù)文件。


            二、主要研究內(nèi)容


            (一)樣品要求


            中間產(chǎn)品的存放時限研究應(yīng)至少在中試規(guī)模批次中進行,如果研究批量未達到商業(yè)化規(guī)模,則需承諾在商業(yè)化規(guī)模(涵蓋擬定的生產(chǎn)場地)中進行確認。當產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、貯藏條件和包材等發(fā)生變更時,可通過風(fēng)險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究或再次確認。


            至少選擇一批中間產(chǎn)品來確定存放時限,也可基于物料的特性和其他相關(guān)方面,通過風(fēng)險評估來確定適當?shù)呐巍?/p>


            對于多規(guī)格制劑,可以基于風(fēng)險評估選擇代表性的規(guī)格來進行研究。


            (二)研究對象、考察時間和考察項目


            不同產(chǎn)品應(yīng)結(jié)合劑型、生產(chǎn)工藝的特點,對生產(chǎn)過程進行分析,根據(jù)需要特殊存貯和生產(chǎn)過程的時間,以及環(huán)境和存貯條件的潛在影響確定合理的研究對象。


            確定研究對象后,應(yīng)結(jié)合不同生產(chǎn)工序中中間產(chǎn)品的特性和存貯需求,并結(jié)合研究對象對后續(xù)工藝及制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響,設(shè)定不同的考察時間點、時長和考察項目?疾祉椖繎(yīng)能反映中間產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況,即在放置過程中易發(fā)生變化的,可能影響成品質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目,內(nèi)容通常涵蓋物理、化學(xué)和微生物學(xué)等特性。存放時限研究的持續(xù)時間應(yīng)該涵蓋擬定的最長存放時間,考察時間點應(yīng)至少包括開始、中間和結(jié)束時間。


            以口服包衣片劑為例,下表列舉了相關(guān)存放時限的生產(chǎn)工序、研究對象、考察項目(見示例)。本指導(dǎo)原則推薦的生產(chǎn)工序、研究對象及考察項目等并不包括所有生產(chǎn)情況,藥品注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)劑型特點和生產(chǎn)需要并結(jié)合產(chǎn)品穩(wěn)定性情況,依據(jù)本指導(dǎo)原則研究思路并基于風(fēng)險評估進行選擇和調(diào)整。


            示例 口服包衣片劑存放時限生產(chǎn)工序、研究對象、考察項目


            (三)研究樣品的存放條件


            存放條件不應(yīng)對后續(xù)的生產(chǎn)工藝以及中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性、質(zhì)量、安全性和/或有效性產(chǎn)生不良影響。實際研究中建議制定存放時限的研究方案,研究樣品的存放條件應(yīng)考慮以下內(nèi)容:(1)樣品存放的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域的條件相當,否則應(yīng)說明其他條件的合理性;(2)樣品的暫存容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)樣品暫存所用的容器相同,如果在存放時限考察中必須減小容器尺寸,應(yīng)使用等同的容器(材質(zhì)相同,使用與生產(chǎn)相同的密閉系統(tǒng)),并進行合理性論證;(3)對于有穩(wěn)定性風(fēng)險(如易氧化)的產(chǎn)品,暫存過程中應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品的容器頂部空間對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響,必要時存放時限研究應(yīng)考慮最差情形時的條件,頂部空間與存放容器容量的比例應(yīng)至少和常規(guī)生產(chǎn)中可能的最大情形相同(特別要考慮未裝滿容器)。


            如果存在跨場地轉(zhuǎn)移,還應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移時間和轉(zhuǎn)移條件,必要時進行加速試驗以證明短期偏離存貯條件時的穩(wěn)定性。


            (四)質(zhì)量標準與分析方法


            根據(jù)產(chǎn)品特點和質(zhì)量控制需要合理設(shè)定中間產(chǎn)品存放時限研究的質(zhì)量標準,所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗證并能滿足研究的要求。


            (五)存放時限的確定


            應(yīng)根據(jù)中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果和實際生產(chǎn)需要擬定合理的存放時限。必要時,應(yīng)將所獲得的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)研究,分析變化趨勢,以判定各考察項目擬定限度與存放時限設(shè)定的合理性。如果中間產(chǎn)品在存放時限研究期間內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示有含量降低、降解產(chǎn)物增加等情形,則應(yīng)考慮對經(jīng)最長存放時限研究的中間產(chǎn)品制得的成品批次進行加速/長期穩(wěn)定性試驗或者考慮縮短中間產(chǎn)品的存放時限以確保生產(chǎn)出合格的制劑成品。


            參考來源:

            國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心


            (中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎)


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            作者:青黎

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