中國(guó)粉體網(wǎng)訊 生物制劑的發(fā)展深深依賴于制劑技術(shù)、藥用輔料、給藥裝置、制劑設(shè)備、檢測(cè)設(shè)備和包裝材料等創(chuàng)新和發(fā)展，其中，藥物制劑相關(guān)制備技術(shù)對(duì)藥物制劑的發(fā)展起到了重要作用。王敬文等通過文獻(xiàn)分析，回顧近十年來制劑相關(guān)技術(shù)發(fā)展，對(duì)多種制劑技術(shù)進(jìn)行綜述，總結(jié)發(fā)展歷程、應(yīng)用范圍與特點(diǎn)、取得成就等內(nèi)容，為我國(guó)藥劑學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域制劑相關(guān)技術(shù)的使用提供一定的參考，助力我國(guó)藥劑學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。
固體分散體
固體制劑的制備過程通常包括：原輔料的粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片等過程，以制備相應(yīng)的散劑、顆粒劑、硬膠囊劑和片劑等。在上述固體制劑中，藥物是以固體的形式分散在固體的輔料之中，其中，粉碎的目的是減小藥物的粒徑，混合是使分散更加均勻，這是最為樸素的固體分散的實(shí)例。對(duì)于難溶性藥物而言，減小藥物粒徑與藥物溶出速率乃至生物利用度的提高呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性，因此，以減小藥物粒徑為目的的制劑技術(shù)是一種迫切的需求，此時(shí)，固體分散體制備技術(shù)就應(yīng)運(yùn)而生。
固體分散體是藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)高度分散在適宜的固體載體中形成的固體分散體系，制備固體分散體的技術(shù)稱為固體分散體制備技術(shù)，該技術(shù)是提高難溶性藥物溶解度的有效技術(shù)手段之一。
發(fā)展歷程
藥物固體分散體的發(fā)展依賴于載體材料的應(yīng)用與發(fā)展，按載體材料和藥物分散狀態(tài)，固體分散體技術(shù)發(fā)展大致經(jīng)歷以下幾個(gè)階段。
結(jié)晶固體分散體
1961年，熔融法制備磺胺噻唑-尿素混合物，提高磺胺噻唑的水溶性和口服生物利用度。1966年，提出固體分散體概念。以甘露醇為載體的固體分散體系得到建立。上述固體分散體常以尿素及甘露醇為載體材料進(jìn)行制備，藥物以結(jié)晶形式被包裹于水溶性載體中，在胃腸道可被充分潤(rùn)濕，溶解后釋放出細(xì)膠體顆粒，且載體具有一定的增溶作用，從而提高藥物的溶出速率和生物利用度。因此，采用熔融法或溶劑揮發(fā)法制備均一的藥物載體溶液，最終獲得藥物以結(jié)晶形式分散于載體之中的固體，相比于粉碎而言，可獲得更小的藥物粒徑，對(duì)提高固體藥物制劑的質(zhì)量是一種明顯的進(jìn)步。
無定形固體分散體
藥物以無定形形態(tài)分散于適宜的載體材料。無定形固體分散體，因其缺乏晶格，可顯著提高藥物的溶出度，達(dá)到遠(yuǎn)高于藥物平衡溶解度的超飽和濃度，形成超飽和給藥體系。但當(dāng)無定形固體分散體遇水時(shí)，會(huì)出現(xiàn)“彈簧-降落傘”現(xiàn)象，即形成藥物過飽和溶液之后，藥物成核、結(jié)晶，此時(shí)藥物溶解度迅速下降。為解決這個(gè)問題，在制備無定形固體分散體時(shí)，加入聚合物高分子材料，與藥物結(jié)合，包裹藥物，防止藥物結(jié)晶生長(zhǎng)，可有效減緩藥物結(jié)晶的速率，減緩藥物溶解度下降的趨勢(shì)。
已上市的無定形固體分散體產(chǎn)品中，常用的聚合物載體材料主要包括聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)和羥丙基纖維素(HPC)等。此外，多孔輔料，如硅酸鋁鎂、介孔二氧化硅、多孔淀粉、介孔碳酸鎂、羥基磷灰石及蒙脫石等，具有比表面積大、孔隙率大、吸附性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為制備無定形固體分散體的載體。
含表面活性的固體分散體
以表面活性劑為載體，或以非晶態(tài)聚合物和表面活性劑混合物為載體，通過增加藥物-聚合物的溶解度、非晶態(tài)分?jǐn)?shù)、顆粒潤(rùn)濕性和顆�？紫堵�，改善藥物穩(wěn)定性和性能，避免藥物再結(jié)晶。此外，當(dāng)聯(lián)合使用非晶態(tài)聚合物與表面活性劑時(shí)，有助于保護(hù)細(xì)晶沉淀物不被凝聚成較大的疏水顆粒，有利于藥物溶出度及溶解度的增加。常見的表面活性劑的材料如菊粉、泊洛沙姆和十二烷基硫酸鈉(SDS)等。
近年來，新型兩親性聚合物材料用于制備固體分散體的報(bào)道逐漸增加，如聚乙二醇羥基硬脂酸酯、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和2-甲基丙烯酰乙氧基磷酰膽堿單體與甲基丙烯酸丁酯單體嵌段共聚物等。常見的非晶態(tài)聚合物與表面活性劑聯(lián)用的載體如泊洛沙姆-PVP和泊洛沙姆-PEG等。
緩控釋或腸溶固體分散體
選擇水不溶性的載體材料，如緩控釋載體材料［乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基醋酸纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、卡波姆、聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)等］或腸溶性載體材料［鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP55)，醋酸纖維素酞酸酯(CAP)，丙烯酸樹脂類和羧甲基乙基纖維素(CMEC)等］，制備緩控釋固體分散體和腸溶性固體分散體。緩控釋形固體分散體系，藥物分子通常以晶型狀態(tài)或者無定形狀態(tài)存在于聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)里，藥物的溶出須先通過網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，腸溶固體分散體，藥物釋放是利用腸溶載體材料在腸道溶解而實(shí)現(xiàn)的。
制備技術(shù)
固體分散體的制備技術(shù)主要分為非溶劑法和溶劑法兩大類型。非溶劑法制備技術(shù)主要包括：熔融法、熱熔擠出法、KinetiSol法、微波法以及3D打印技術(shù)等，溶劑法制備技術(shù)主要包括：成膜法、噴霧干燥法、噴霧冷凍干燥法、超速噴霧干燥法、超臨界流體法、靜電紡絲法、激光熔融靜電紡絲法以及溶液電噴霧技術(shù)等。
其中，噴霧干燥技術(shù)與熱熔擠出技術(shù)是目前采用固體分散體技術(shù)上市產(chǎn)品主要采取的制備技術(shù)方法，如伊曲康唑和他克莫司，早期是采用噴霧干燥技術(shù)制備固體分散體，隨后是采用熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體。
上市產(chǎn)品
固體分散體制備技術(shù)歷經(jīng)數(shù)十年的創(chuàng)新發(fā)展，所制備的固體分散體已成功用于便于患者服用的口服固體片劑和膠囊劑劑型的制備，先后有近四十個(gè)藥物制劑品種獲得FDA批準(zhǔn)上市，如伊曲康唑、布洛芬、維拉帕米、依曲韋林、羅沙康唑、依維莫司、他克莫司、硝苯地平、瑞舒伐他汀、非諾貝特、維耐托克，等等，以提高難溶性藥物溶解度、溶出速率和生物利用度。
盡管所制備的固體分散體仍存在老化現(xiàn)象和穩(wěn)定性不佳的問題以及個(gè)別已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品出現(xiàn)退市的問題。但是，固體分散體技術(shù)依然為改善難溶性藥物的口服給藥提供了一種可行的技術(shù)方法。
隨著固體分散體制備技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步與升級(jí)更新，批準(zhǔn)上市產(chǎn)品不斷增加，固體分散體制劑技術(shù)將充分展示其廣闊的應(yīng)用前景。
參考來源：中國(guó)藥學(xué)雜志
（中國(guó)粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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