中國粉體網(wǎng)訊  輔料一般被看作是惰性物質(zhì)，但是當(dāng)輔料被添加到制劑中時(shí)，某些輔料可能會(huì)對藥物的最終藥理學(xué)作用產(chǎn)生非常大的影響。藥物和輔料之間的相互作用可能是物理化學(xué)作用，也可能是生理作用，對制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性均有一定程度的影響。其相互作用大小與藥物的性質(zhì)、輔料的性質(zhì)及其加入量均有較大的關(guān)系，其相互作用也是藥物研發(fā)過程中不可忽略的。筆者結(jié)合現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)，對藥物和輔料之間的相互作用進(jìn)行匯總，以期對業(yè)界有一定參考意義。

二、藥物-輔料相互作用機(jī)制

1.絡(luò)合作用

絡(luò)合劑和藥物發(fā)生相互作用形成絡(luò)合物，當(dāng)形成絡(luò)合物后，藥物首先需要從絡(luò)合物上解離下來，才能發(fā)生藥效。一般情況下，藥物絡(luò)合物在接觸到胃腸道液體后才能相互分離開來，然后釋放藥物，隨后通過胃腸道膜將釋放的藥物吸收。

像環(huán)糊精一類的絡(luò)合劑經(jīng)常被用于提高疏水性藥物或者不穩(wěn)定性藥物的生物利用度。環(huán)糊精可以通過提高藥物溶出的速率和程度、提高粘膜的滲透性或者通過提高藥物穩(wěn)定性等方式來提高藥物的吸收和生物利用度。有研究顯示，灰黃霉素、熊去氧膽酸等藥物與不同的環(huán)糊精一起聯(lián)合使用，均提高了藥物的溶出，進(jìn)而改善了藥物的生物利用度。

但某些時(shí)候，藥物通過絡(luò)合作用形成包合物后也可能會(huì)降低其生物利用度，比如，抗菌藥物四環(huán)素和碳酸鈣形成一種疏水性包合物，進(jìn)而導(dǎo)致其較低的溶出和較差的吸收。

2.吸附作用

藥物分子和輔料表面的吸附作用能夠降低藥物的粒徑，提高藥物與釋放介質(zhì)接觸的面積，該吸附作用可能會(huì)改善藥物溶出，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。有一項(xiàng)針對弱酸性藥物雙香豆素的研究，氫氧化鎂和氧化鎂的加入改善該藥物的溶出，進(jìn)而提高了其在狗體內(nèi)的吸收。這是因?yàn)樾纬闪艘环N更易吸收的雙香豆素鎂離子螯合物或者是因?yàn)檩o料的加入提高了微環(huán)境的pH值。

藥物分子的吸附作用可能也會(huì)使藥物不易溶出和擴(kuò)散，進(jìn)而導(dǎo)致藥物生物利用度降低。當(dāng)潤滑劑硬脂酸鎂加入到含有氯化十六烷基吡啶的片劑中，導(dǎo)致藥物的抗菌活性降低，其活性降低的原因是氯化十六烷基吡啶陽離子被硬脂酸鎂顆粒表面的硬脂酸陰離子吸附。

3.固體分散體

固體分散體技術(shù)對于疏水性藥物制劑制備是一個(gè)非常重要的研究領(lǐng)域，做成固體分散體的目的是提高疏水性藥物的溶出和生物利用度。在固體狀態(tài)下由兩組分組成的固體分散體被稱為兩相體系，這兩個(gè)組分分別是水溶性載體和分散在載體中的疏水性藥物。此外，固體分散體不同的制備方法也可能會(huì)影響到藥物的體內(nèi)作用。

有人使用固體分散體方法進(jìn)行了一些特定研究，使用不同分子量的聚乙二醇來制備諾氟沙星、灰黃霉素和布洛芬等固體分散體，所制備的固體分散體制劑溶出均得到了一定改善。在固體分散體中，藥物和聚乙二醇之間的相關(guān)作用在一定程度上可以解釋藥物溶出度增加的原因。同樣的，對這些固體分散體進(jìn)行了體內(nèi)評價(jià)，其體內(nèi)生物利用度也相應(yīng)的增加。

固體分散體還有三相體系，這種三相體系引入了第二種輔料，比如表面活性劑，進(jìn)一步提高藥物溶出。表面活性劑的加入一般通過增加藥物與溶出介質(zhì)的接觸而大大增加疏水性藥物的溶出速率。表面活性劑也可能會(huì)降低藥物粒子和溶出介質(zhì)之間的界面張力，進(jìn)而促進(jìn)藥物潤濕，最終提高藥物溶出。

4.化學(xué)相互作用

美拉德反應(yīng) 美拉德反應(yīng)是還原糖與胺類基團(tuán)（伯胺、仲胺）的反應(yīng)，是最典型的藥物與輔料的化學(xué)作用，還原糖類型、胺結(jié)構(gòu)與環(huán)境酸度等都會(huì)影響美拉德反應(yīng)速率。文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生美拉德反應(yīng)的藥物有蛋白類藥物、肽類藥物、阿昔洛韋等，常見的還原糖有乳糖、葡萄糖、麥芽糖等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，含胺基藥物還可與淀粉、纖維素等反應(yīng)，因此，含胺基藥物尤其是伯胺和仲胺在選擇輔料時(shí)，應(yīng)避免使用還原糖以及可能分解成還原糖的輔料。

催化降解反應(yīng) 有些藥物分子含有活性基團(tuán)，在微量金屬的存在下會(huì)發(fā)生催化降解反應(yīng)，進(jìn)而影響藥物的活性。如：當(dāng)硅膠被加入到維生素制劑（包含維生素C）中，維生素C的分解作用會(huì)不斷增加，可能是因?yàn)槲⒘拷饘伲ㄨF或銅）存在于硅膠中的原因，這些微量金屬的存在會(huì)催化溶液中維生素C的分解作用。

沉淀反應(yīng) 輔料與藥物活性分子特別是含金屬或離子態(tài)的有機(jī)化合物可發(fā)生沉淀反應(yīng)。抗癲癇藥苯巴比妥與聚乙二醇4000形成不溶于水的絡(luò)合沉淀物，導(dǎo)致藥物溶出度降低至苯巴比妥的三分之一。

水解反應(yīng) 輔料中的水分是影響藥物穩(wěn)定性的重要因素之一，有些輔料如聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂的含水量高，制劑過程若不控制水分易導(dǎo)致藥物降解，如阿司匹林水解。

其他 除上述幾種常見的化學(xué)作用外，一些特定官能團(tuán)的藥物與常用輔料也可能存在相互作用。腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素與抗氧劑亞硫酸鹽發(fā)生磺化反應(yīng)；含伯胺基的藥物與含雙鍵的輔料發(fā)生類似邁克爾加成反應(yīng)，如抗抑郁藥馬來酸氟伏沙明中氟伏沙明的伯氨基可與馬來酸分子的雙鍵發(fā)生反應(yīng)；含羧酸基團(tuán)的藥物與多元醇發(fā)生酯化反應(yīng)，如抗過敏藥西替利嗪口服溶液和輔料山梨醇或甘油反應(yīng)，生成單酯化合物，等等。

三、小結(jié)

藥物和輔料相互作用可以被有效應(yīng)用于提高藥物的生物利用度，比如環(huán)糊精的絡(luò)合作用或者固體分散體技術(shù)等。但是，在很多情況下也會(huì)出現(xiàn)一些我們所不愿看到的藥物輔料相互作用，其可能會(huì)降低藥物的生物利用度，比如表面吸附的作用機(jī)制或者延長藥物的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等。

藥物和輔料的相互作用會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，其影響程度主要取決于藥物性質(zhì)、輔料性質(zhì)和質(zhì)量以及輔料在制劑中的比例等，故在藥物開發(fā)過程中一定要給予充分的關(guān)注。

四、參考文獻(xiàn)

《藥劑學(xué)》第八版.崔德福

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