中國粉體網(wǎng)訊  2023年10月30日，國家藥監(jiān)局審評中心發(fā)布了5則征求意見稿，分別為按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報資料撰寫指導(dǎo)原則、中藥制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和中藥特征圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則，治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則和藥物臨床試驗樣本量估計指導(dǎo)原則，公示期同為1個月。

 01  按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報資料撰寫指導(dǎo)原則

主要內(nèi)容:

1、本指導(dǎo)原則中“關(guān)鍵信息”指國家發(fā)布的關(guān)鍵信息表中的藥味名稱、基原及用藥部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量、功能主治等信息，以及備注中相關(guān)信息；“古籍記載”指國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方目錄中的基本信息。

2、對于關(guān)鍵信息的考證，鑒于情況復(fù)雜，申請人難以完成，為促進該類制劑的研發(fā)，滿足臨床需要，對于國家發(fā)布的關(guān)鍵信息中已明確的內(nèi)容，申請人無需重復(fù)開展考證研究。

3、關(guān)于中藥3.1類的研究過程和全過程質(zhì)量控制在審評中發(fā)現(xiàn)，目前提交的部分申報資料未能較好地貫徹中藥3.1類指導(dǎo)原則中關(guān)于藥材、飲片、基準樣品、制劑的研究和全過程質(zhì)量控制的理念。對此本指導(dǎo)原則進一步明確：中藥3.1類研究應(yīng)先進行藥材研究，以確定藥材產(chǎn)地和質(zhì)量要求；采用來源于選定的產(chǎn)地并符合研究確定質(zhì)量標準的藥材進行飲片研究，以確定飲片炮制工藝和飲片質(zhì)量標準；再采用符合上述要求的飲片進行基準樣品和制劑生產(chǎn)研究。

4、《中藥注冊分類及申報資料要求》中未明確基準樣品研究資料的相關(guān)內(nèi)容，本指導(dǎo)原則對此進行明確。鑒于制劑研究以基準樣品研究為基礎(chǔ)，基準樣品相關(guān)研究資料放入“3.3.4.1制備工藝路線篩選”中，制劑與基準樣品的質(zhì)量對比研究資料體現(xiàn)在“3.3.5.7生產(chǎn)數(shù)據(jù)和工藝驗證資料”、“3.4.2質(zhì)量研究”中。具體要求為：

（1）在“2.2.1藥學(xué)主要研究結(jié)果總結(jié)”中增加基準樣品的處方、工藝、質(zhì)量標準等；

（2）在“2.2.2藥學(xué)研究結(jié)果分析與評價”中增加基準樣品所用藥材/飲片情況、基準樣品制備和質(zhì)量研究結(jié)果、評價制劑和基準樣品質(zhì)量一致性的各指標對比研究結(jié)果等；

（3）在“3.3.4.1制備工藝路線篩選”中提供基準樣品所用藥材/飲片情況，基準樣品的制備研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標準以及藥材、飲片、基準樣品的相關(guān)性研究資料等；

（4）在“3.3.5.7生產(chǎn)數(shù)據(jù)和工藝驗證資料”中提供基準樣品、中試規(guī)模樣品、商業(yè)規(guī)模樣品的“干膏率”等制備過程控制指標的對比研究結(jié)果等；

（5）在“3.4.2質(zhì)量研究”中提供中試規(guī)模以上生產(chǎn)的中間體、制劑及所用的藥材、飲片的相關(guān)性研究數(shù)據(jù)，基準樣品、中試規(guī)模樣品、商業(yè)規(guī)模樣品的“浸出物/總固體”“指標成份含量”“指紋/特征圖譜”等質(zhì)量控制指標的對比研究內(nèi)容等。

通知原文：

為貫徹落實《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，加快按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑的研發(fā)和申報，藥審中心起草了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報資料撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

經(jīng)征求中心內(nèi)部相關(guān)專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿。現(xiàn)在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

 02  中藥制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

主要內(nèi)容:

1、本指導(dǎo)原則適用于中藥制劑申請臨床試驗、上市許可、上市后變更等研究過程中的穩(wěn)定性研究；中藥制劑中間產(chǎn)物、天然藥物的穩(wěn)定性研究可參考本指導(dǎo)原則。

2、針對目前中藥制劑穩(wěn)定性研究存在難以反映中藥制劑整體質(zhì)量以及質(zhì)量變化情況的問題，本指導(dǎo)原則基于中藥制劑的特點，提出了中藥制劑穩(wěn)定性研究應(yīng)反映中藥制劑的整體質(zhì)量及中藥制劑的質(zhì)量變化情況等基本原則。

3、中藥制劑具有多成份復(fù)雜體系的特點，在中藥制劑保存期間一些不穩(wěn)定的指標易于變化，但質(zhì)量標準中往往缺失有針對性的質(zhì)量控制指標，且在新藥研究和穩(wěn)定性考察時，存在有意識地回避易于變化指標的情況，使得穩(wěn)定性研究不能真實反映藥品的質(zhì)量變化趨勢和變化程度，失去了穩(wěn)定性研究的真正意義和應(yīng)有價值。

5、本指導(dǎo)原則明確提出應(yīng)從多角度、多維度選擇多個指標進行穩(wěn)定性研究與評價，關(guān)注考察指標與有效性、安全性的關(guān)聯(lián)性。應(yīng)重點關(guān)注在中藥制劑保存期間易于變化的指標，如揮發(fā)性、熱敏性、易氧化水解等不穩(wěn)定成份。并提出考察指標出現(xiàn)明顯變化時，應(yīng)從制劑處方、生產(chǎn)工藝、包裝材料和容器、貯藏條件等方面分析原因，提出改進措施，關(guān)注其與有效性、安全性、質(zhì)量可控性的關(guān)聯(lián)，進行綜合評估，不宜簡單地判斷穩(wěn)定與否，應(yīng)依據(jù)不同檢測項目的結(jié)果及其變化趨勢與程度，分析評估是否符合中藥制劑質(zhì)量設(shè)計要求。

4、明確了以人用經(jīng)驗作為上市許可申請注冊審評證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑等新的中藥注冊路徑新藥的穩(wěn)定性研究要求為推動以人用經(jīng)驗作為上市許可申請注冊審評證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)上市，明確了其穩(wěn)定性研究要求。

5、對于以人用經(jīng)驗作為上市許可申請注冊審評證據(jù)的中藥新藥制劑，如果申報制劑與人用經(jīng)驗所用藥物處方、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)、輔料種類及用量、劑型、規(guī)格、直接接觸藥品的包裝材料和容器等一致時，人用經(jīng)驗所用藥物的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)可以作為申報制劑擬定有效期的支持性數(shù)據(jù)。

6、按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑，如果中試規(guī)模樣品與商業(yè)規(guī)模樣品處方、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)、輔料種類及用量、劑型、規(guī)格、直接接觸藥品的包裝材料和容器等一致時，可提供中試樣品的長期試驗數(shù)據(jù)作為確定制劑有效期的支持性數(shù)據(jù)。

7、為促進新藥研發(fā)，發(fā)揮藥品上市許可持有人的主體責任，本指導(dǎo)原則明確了長期穩(wěn)定性研究資料的要求。對于申報上市許可的中藥制劑，可提供至少12個月長期試驗數(shù)據(jù)，批準前補充至18個月及以上長期試驗數(shù)據(jù)。明確了以人用經(jīng)驗作為上市許可申請注冊審評證據(jù)的中藥新藥制劑和古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的長期穩(wěn)定性研究資料要求。對于已上市中藥制劑變更的，基于變更風險及變更情形，申報或備案時，一般應(yīng)提供3～6個月加速和長期試驗研究資料。并要求上市許可持有人應(yīng)當按照提交的穩(wěn)定性研究承諾繼續(xù)進行長期試驗，直至考察的時間覆蓋擬定的有效期。

8、包裝材料和容器是影響中藥制劑穩(wěn)定性的重要因素之一。本指導(dǎo)原則專門在“包裝材料和容器的確定”章節(jié)下，對包裝材料和容器的確定，高風險制劑及其包裝材料和容器變更的穩(wěn)定性試驗要求，包裝在非滲透性/半滲透性容器中的中藥制劑的穩(wěn)定性研究的試驗條件、考察指標，提出了一般性要求。

9、考慮到穩(wěn)定性研究報告是呈現(xiàn)穩(wěn)定性研究設(shè)計、試驗方法、研究內(nèi)容的重要文件，也是穩(wěn)定性研究結(jié)果評估的重要依據(jù)，經(jīng)討論，將《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》附錄穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容作為正文內(nèi)容列入本指導(dǎo)原則。

通知原文：

為貫徹落實《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》，滿足新形勢下中藥研發(fā)和質(zhì)量控制的要求，促進中藥高質(zhì)量發(fā)展，藥審中心起草了《中藥制劑穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

經(jīng)征求中心內(nèi)部相關(guān)專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿。現(xiàn)在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

 03  中藥特征圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則

主要內(nèi)容:

1、本指導(dǎo)原則主要適用于中藥材、飲片、中藥制劑的特征圖譜研究。

2、特征圖譜與指紋圖譜有所不同，目前尚未對特征圖譜和指紋圖譜的概念、研究和評價等形成統(tǒng)一認識，例如，有的專家認為相似度評價一般為指紋圖譜的評價方法，另有專家指出相似度也可用于特征圖譜評價。本指導(dǎo)原則僅基于目前對特征圖譜的共識，明確了相關(guān)技術(shù)標準和要求，申請人也可根據(jù)實際研究情況選擇適宜的研究和評價方法。

3、《中藥注冊管理專門規(guī)定》中指出，中藥新藥研制應(yīng)當注重體現(xiàn)中醫(yī)藥原創(chuàng)思維及整體觀，中藥注冊標準的研究、制定應(yīng)當盡可能反映產(chǎn)品的質(zhì)量狀況，并關(guān)注與中藥有效性、安全性的關(guān)聯(lián)。為落實上述要求，本指導(dǎo)原則中強調(diào)，應(yīng)在深入系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上開展特征圖譜研究，特征圖譜應(yīng)能夠反映中藥質(zhì)量特征，鼓勵基于中醫(yī)臨床實踐，結(jié)合其功效特點或有效性、安全性數(shù)據(jù)，在特征圖譜中體現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

4、本指導(dǎo)原則強調(diào)中藥特征圖譜應(yīng)進行充分的方法學(xué)研究，具體研究內(nèi)容可參照《中國藥典》《國家藥品標準工作手冊》等相關(guān)要求開展，包括精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性、耐用性等。在研究過程中，需關(guān)注對不同品牌儀器和色譜柱等的研究，以確保方法的可靠性和準確性。

通知原文：

為加快建立和完善符合中藥特點的技術(shù)評價體系，規(guī)范中藥特征圖譜的研究，明確中藥特征圖譜的技術(shù)標準和要求,藥審中心起草了《中藥特征圖譜研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

經(jīng)征求中心內(nèi)部各相關(guān)專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿�，F(xiàn)在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

 04  治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

主要內(nèi)容:

1、本指導(dǎo)原則主要分為六個章節(jié)和參考文獻，六章節(jié)分別為概述、適用范圍、臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗、特殊人群研究和主要參考文獻。

2、關(guān)于總體架構(gòu)，在借鑒國際相關(guān)技術(shù)指南的基礎(chǔ)上，基于科學(xué)原則并參考國內(nèi)臨床研究實踐，并結(jié)合國內(nèi)其它相關(guān)適應(yīng)癥指導(dǎo)原則內(nèi)容，按照藥物開發(fā)的不同階段序貫闡述包括臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗和確證性臨床試驗等各階段的關(guān)鍵要素和審評考慮，以提供指導(dǎo)。

3、關(guān)于慢性心衰治療藥物確證性臨床試驗的療效指標，本指導(dǎo)原則基于科學(xué)原則并參考國內(nèi)外臨床研究實踐，合理推薦主要療效指標和次要療效指標。本指導(dǎo)原則對慢性心衰確證性藥物臨床試驗設(shè)計中通常建議采用的主要療效終點（包括死亡率和心衰惡化）進行了詳細闡述，并描述了在主要療效數(shù)據(jù)觀察和收集方面的關(guān)鍵要素。同時，本指導(dǎo)原則分析了功能狀態(tài)、患者報告結(jié)局、血流動力學(xué)參數(shù)及生物標志物等其它療效終點的評價方法，為慢性心衰藥物臨床試驗設(shè)計提供指導(dǎo)。

4、研究持續(xù)時間取決于主要療效指標的選擇。采用功能性改善作為主要療效指標時，研究時間至少應(yīng)持續(xù)6個月以充分獲取藥物的有效性證據(jù)，但需提供充分的長期安全性數(shù)據(jù)以確定藥物的心血管特征。

5、鑒于患心力衰竭和重要伴發(fā)疾病的患者中常有藥物相互作用和劑量調(diào)整的需求，在此類患者中可能需要獲得更多試驗數(shù)據(jù)，因此可能需要開展專項研究。對于老年患者、腎功能損害患者和伴有各種風險因素的患者，應(yīng)考慮明確規(guī)定給藥方案，設(shè)置合理給藥劑量。

通知原文：

慢性心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征，呈慢性進展性病程，終末期會導(dǎo)致住院和死亡。近年來，慢性心衰藥物是心血管藥物研發(fā)的熱點和難點。

為了引導(dǎo)企業(yè)科學(xué)研發(fā)慢性心衰治療藥物，進一步明確臨床試驗技術(shù)標準，我中心起草了《治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，經(jīng)中心內(nèi)部討論，已形成征求意見稿。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。

05  藥物臨床試驗樣本量估計指導(dǎo)原則

主要內(nèi)容:

1、概述中闡述了本指導(dǎo)原則的起草背景、目的和適用范圍。

2、樣本量估計的影響因素及參數(shù)設(shè)置介紹了臨床研究設(shè)計階段的一般考慮，包括非劣效和等效性試驗中的樣本量考慮，適應(yīng)性設(shè)計中的樣本量考慮和組間樣本量的分配比例等。簡要介紹了樣本量的兩個重要影響因素：檢驗水準及檢驗效能，并描述通常設(shè)定的數(shù)值。

3、介紹了統(tǒng)計分析方法與樣本量估計之間的關(guān)系，涉及數(shù)據(jù)分布假設(shè)與樣本量估計的關(guān)系，和統(tǒng)計分析模型假設(shè)與樣本量估計的關(guān)系。

4、介紹了預(yù)期治療效應(yīng)及方差設(shè)置與樣本量之間的關(guān)系，分別描述參數(shù)設(shè)置，伴發(fā)事件及缺失數(shù)據(jù)對于樣本量估計的影響。

通知原文：

樣本量估計是藥物臨床試驗設(shè)計的重要組成部分，也是確保研究具有合理性、準確性、可靠性和完整性的重要手段。通常，臨床試驗的樣本量必須足夠大，以可靠地回答研究假設(shè)所針對的臨床問題。

鑒于臨床試驗樣本量估計的復(fù)雜性和重要性，藥品審評中心組織起草了《藥物臨床試驗樣本量估計指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，現(xiàn)公開征求意見。歡迎各界提出寶貴意見和建議，并請及時反饋給我們。

征求意見時限為自發(fā)布之日起1個月。

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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