中國粉體網(wǎng)訊  粉體性質(zhì)對于固體劑型的研發(fā)、穩(wěn)定性和體內(nèi)活性（生物利用度、生物等效性）具有決定性影響。原料制備與處理方式不同可能會導致最終得到的晶癖甚至晶型的變更，進而造成藥物在物理化學性質(zhì)、生物學性質(zhì)以及生產(chǎn)可控性上的差異。不同的藥物結(jié)晶形狀（晶癖）具有不同的粉末填充性、可壓實性、溶解度、穩(wěn)定性等。

晶癖

晶癖，藥物分子外部特征，即特定晶體在常規(guī)外界條件下，在自發(fā)生長過程中在晶體外形上表現(xiàn)出來的一種結(jié)晶習性，也稱晶體習性、結(jié)晶習性、晶體慣態(tài)、晶習。在不同的結(jié)晶條件下，由于晶胞在生長過程中優(yōu)先生長面的不同，同一晶型的物質(zhì)可能具有不同的結(jié)晶形狀，如常見的針狀結(jié)晶，塊狀結(jié)晶，板狀結(jié)晶等。

（圖片來源：晶癖對劑型性能的影響|寫意報告）

晶型與晶癖的區(qū)別

晶型是晶體內(nèi)部分子排列，以熔化熱值表示；晶癖是晶體的外部描述，以三維尺寸和表面形態(tài)表示。同一晶型可以具有不同的晶癖；晶癖相同可以具有完全不同的晶型；結(jié)晶條件可以同時改變晶型和晶癖。

影響晶癖的因素？

晶體的形狀可以通過改變結(jié)晶工藝參數(shù)來制備，包括冷卻和攪拌速率、結(jié)晶溶劑以及助溶劑或添加劑的加入。影響晶癖的因素一般有：過飽和度、冷卻速度、攪拌速度、溶劑和結(jié)晶溶劑性質(zhì)、雜質(zhì)等。晶癖的可壓性、流動性等對于片劑加工性能有著密切的關系。

針對晶癖的研究有助于保持原料藥的性質(zhì)，確保制劑批次間的性能穩(wěn)定。

晶癖如何影響藥物粉體的粉體學性質(zhì)？

1、晶癖影響藥物粉體的流動性

目前，對于固體制劑生產(chǎn)工藝的選擇一般為濕法制粒，干法制粒以及粉末直壓工藝。而這三種工藝都涉及了物料間的混和，物料從料斗進入飼料器，在這一系列活動中，粉體的流動性都起到關鍵性的作用，粉體的混和均勻性將影響到最終制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，如含量均勻性以及單劑量藥物的含量；粉體流動性同樣也影響生產(chǎn)的可持續(xù)性。

當作用于藥物粉末的力足以克服顆粒之間內(nèi)聚力，粉末將發(fā)生流動。藥物粉末的流動受諸多因素的影響，比如顆粒的粒徑、顆粒的形狀、顆粒之間的作用力以及環(huán)境中的溫濕度等。

晶癖如何影響粉體的流動性的呢？一般情況下，球狀結(jié)晶因其相互之間的接觸面積最小，結(jié)晶間的作用力的大小相應降低，流動性最佳；片狀結(jié)晶表面具有大量的平面接觸點和不規(guī)則粒子間的剪切力，流動性比較差。一般來說，長徑比較小的藥物晶體比長徑比較大的藥物晶體更有利于制劑的加工處理。一般來說，粒徑相差不大的前提下，流動順序為：立方的顆粒形態(tài)（球狀、立方體狀）>平面顆粒形態(tài)（片狀、板狀）>一維顆粒形態(tài)（針狀）。

2、晶癖影響藥物粉體的填充性

在制劑如片劑、膠囊劑的生產(chǎn)過程中，對于粉體物料填充性的要求都是必不可少的。通常，填充程度的評價指標有堆積密度（松裝密度和振實密度）、填充率、孔隙率等，這些參數(shù)之間存在內(nèi)在聯(lián)系。

粉體加工過程中形成的顆粒一般是有棱有角，且顆粒大小不一致，不能形成規(guī)則堆積或者是完全隨機堆積。粉體的總堆積程度有以下規(guī)律：當僅有重力作用時，容器中實際顆粒的松裝密度會隨容器直徑的減小及顆粒層的高度增加而減小；實際顆粒形成的填充體，其孔隙率與顆粒的球形度緊密相關，顆粒球形度降低，則其孔隙率增加。松散堆積時，有棱角的顆粒形成的填充體的孔隙率較大，若顆粒形狀越接近于球形，則其孔隙率減小。另外，顆粒的表面粗糙度對填充體的孔隙率影響也較大，一般顆粒的表面粗糙度越大，則其填充體的孔隙率也越大。

3、晶癖影響藥物粉體的可壓性

藥物粉體可壓性是指藥物粉體在不同壓片壓強下緊密結(jié)合成具有一定強度的片劑的能力，以抗張強度與壓片壓強間的關系進行描述。如何理解可壓性？可以從結(jié)合面積與結(jié)合強度對抗張強度的影響進行研究。結(jié)合面積為當粉體顆粒受壓互相靠近時顆粒間接觸的面積，結(jié)合強度為單位接觸面積內(nèi)顆粒間相互作用力的強度。因此，顆粒的結(jié)合面積越大或結(jié)合強度越高，越能產(chǎn)生更好的可壓性。

粉末直接壓片技術，此種工藝將活性物質(zhì)和制劑的粉末混合物直接壓入均勻填充的沖模腔中制成片劑，而無須進行例如濕法制�；蚋煞ㄖ屏５念A處理。大多數(shù)原料藥材自身都不具備可壓性，必須充分考慮填充劑黏合劑系統(tǒng)的稀釋潛力。首先，在正常片劑壓力下，設計用于直接壓片的配方應壓片到硬度較高的片劑。由于小劑量片劑中含量較低，通常需要以較低的劑量直接壓片，一般情況下成型效果良好，絕大多數(shù)此類添加劑可根據(jù)需要使用，強調(diào)藥品分布的均勻性和活性物質(zhì)的均勻性，當片劑中的藥物比例較高時，活性物質(zhì)的性質(zhì)、輔料補充劑的類型和用途需要有針對性的評估和控制。對于活性物質(zhì)來說，研究粒徑和結(jié)晶對壓力的影響是非常重要的。

小結(jié)：

對于小分子化藥而言，盡管原料藥具有相同的晶體結(jié)構(gòu)，但它們的溶解速率卻有顯著差異，可能是由于晶癖表面的各向異性和暴露于溶劑的晶面數(shù)量的不同所致。藥物的不同晶體形狀不一定具有不同的物理特性，例如熔點、溶解度和溶解速率。晶體習性會影響藥物粉體的穩(wěn)定性、流動性、懸浮性、堆積、密度、壓實度等。

在制劑開發(fā)的過程中，研究人員對各個工序中藥物分子晶型的穩(wěn)定性，以及藥物粉末鏡下形態(tài)的研究與控制也在逐步加深。藥物晶癖這一藥物結(jié)晶形態(tài)在制劑生產(chǎn)過程中影響藥物粉體學性質(zhì)方面扮演著重要的角色，如何控制批與批間晶癖的一致性，如何通過相應的手段控制藥物的結(jié)晶形態(tài)，如何制備滿足制劑生產(chǎn)所要求的晶癖，這些都是需要深入思考與研究的話題。

參考來源：

新陽維康：干貨！一文了解制藥過程中晶癖對制劑的影響

藥事縱橫：晶癖在固體制劑生產(chǎn)中所發(fā)揮的作用

藥物晶體領域常用術語大盤點

裴小玲，嵇揚.藥物的球形結(jié)晶技術

晶癖對劑型性能的影響|寫意報告

誰是粉末直接壓片工藝應用中的“中流砥柱”？

（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）

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