中國粉體網(wǎng)訊 本篇主要對微球藥物的定義及制備材料進行詳細介紹。
一、概述
（一）定義
微球藥物是指藥物溶解或分散在成球材料中，形成的骨架型微小球形或類球形微粒，其粒徑范圍一般在1-250um，可以供口服、注射、滴鼻或皮下埋植使用。
與普通劑型相比，微球包裹藥物后具有掩味、提高藥物的穩(wěn)定性、減少藥物對胃腸道的刺激、液體藥物固體化便于應用與貯存、緩控釋和靶向給藥等優(yōu)點。借助特定高分子材料的生物降解性和降解時間的可控性，微球給藥可以實現(xiàn)超長時間的緩控釋作用，并使藥物濃集于靶區(qū)，可以實現(xiàn)提高藥物療效、降低其不良反應和延緩給藥周期，提高用藥順應性。
（二）材料
按制備微球所采用的材料不同，可以分為合成高分子材料、天然高分子材料和無機材料3大類。
1、合成高分子材料
常用的合成材料，主要為已被美國FDA批準的可安全藥用的聚酯類材料，包括聚乳酸（polylacticacid,PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid,PGA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA）和聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone,PCL）等。其中，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應用在緩控釋注射給藥系統(tǒng)。
（1）聚乳酸
PLA是以速生資源玉米為主要原料，經(jīng)發(fā)酵制得乳酸，再經(jīng)乳酸縮合得到的直鏈脂肪族聚酯，是第一批通過美國食品藥品監(jiān)督管理局認證，被正式作為藥用輔料收錄進美國藥典的可生物降解材料。PLA因具有良好的生物相容性、可生物降解性，已成為醫(yī)用材料領(lǐng)域中最受重視的材料之一，被廣泛應用于手術(shù)縫合線、骨固定器、藥物緩控釋系統(tǒng)以及組織工程支架等領(lǐng)域。自從1996年，研發(fā)的適用于前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥的亮丙瑞林PLA微球被FDA批準后，陸續(xù)有不少以PLA為載體的緩釋制劑上市，PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制劑研發(fā)領(lǐng)域的熱點。
以PLA為載體材料制備微球時最常用的方法是復乳(W/O/W)法。然而，載有親水藥物，尤其是低分子親水藥物的微球仍面臨兩個主要問題：低載藥量和突釋行為。導致這兩大問題的原因有藥物的遷移、微球的多孔結(jié)構(gòu)和藥物在聚合物基質(zhì)中的不均勻分布等。
PLA多孔微球因其相互連接的內(nèi)部孔道和高比表面積，且藥物可以通過溶液浸漬法整合到多孔微球上，從而避免了劇烈的制備條件導致藥物的失活，因此非常適宜于蛋白多肽類藥物的載藥。但單獨使用PLA制備多孔微球時，常需加入致孔劑，如四氫呋喃、油酸鈉、普朗尼克等，同時去除致孔劑耗時長，也給大生產(chǎn)帶來不必要的困難。將PLA衍生化采用兩親性聚合物mPEG-PLAA代替疏水性的PLA，用二氯甲烷作為油相，開發(fā)出一種無需加入傳統(tǒng)致孔劑的制備方法，所得微球形狀規(guī)則，平均直徑為9.82um，微球內(nèi)部孔隙的平均直徑為4.1nm。
（2）聚乳酸-羥基乙酸共聚物
PLGA是由一定比例的乳酸和羥基乙酸聚合而成的高分子材料，也已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）收錄為藥用輔料。PLGA具有良好的生物相容性和生物降解性，其材料降解產(chǎn)物與機體代謝產(chǎn)物相同，不會對機體產(chǎn)生不良反應，因此被廣泛應用于醫(yī)學工程材料和藥物遞送領(lǐng)域4。PLGA的降解程度隨單體(PLA: PLGA)比例不同而有差異，一般來說，乙交酯比例越大越易降解。在所有已上市的微球產(chǎn)品中，PLGA是最常用的載體材料，Lurpon Depot®、Zoladex®、Sandotatin LAR ®、Risperdal Consta ® 等均是以PLGA為載體制備的微球。
PLGA微球常用于注射給藥，以解決普通注射劑給藥頻繁、患者順應性差的問題。通過水包油包水復乳法，將治療Ⅱ型糖尿病藥物利拉魯肽載入PLGA微球，體外釋放試驗顯示藥物持續(xù)緩慢釋放長達30d，累積釋放多達90%。Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)試驗證明在給藥后的第10到25天，載藥微球的降糖能力不弱于普通注射劑。另外，對關(guān)鍵器官的病理研究表明，利拉魯肽微球不會影響心臟、腎臟和肝功能，且能夠防止肝臟出現(xiàn)脂肪沉積。
將Pluronic®F127-PEG結(jié)合物用于PLGA微球的制備，大分子降糖藥艾塞那肽被固定在F127-PEG的親水PEG段。F127-PEG多凝膠核在不同時期發(fā)揮不同的功能。在微球制備過程中，其作為保護劑，在PLGA有機溶液和藥物溶液之間形成保護結(jié)構(gòu)，避免艾塞那肽的生物活性被有機溶劑破壞；在藥物釋放過程中，F(xiàn)127-PEG接觸到介質(zhì)溶液后開始溶脹，形成原位凝膠，降低了PLGA降解和藥物釋放的速度。皮下注射這種新型微球后，KKAY小鼠的血糖濃度得到有效控制長達2周，優(yōu)于已上市Bydureon ®微球。
2、天然高分子材料
天然高分子材料是指沒有經(jīng)過人工合成的，天然存在于動物、植物和微生物體內(nèi)的大分子有機化合物。常用天然高分子材料根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)的不同可以分為5類：
①多糖，如淀粉、纖維素、甲殼素、海藻酸、透明質(zhì)酸和果膠；
②聚酰胺，如酪蛋白、明膠、骨膠原和大豆蛋白等；
③類聚異戊二烯，如天然橡膠；
④聚酯，如聚羥基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)和聚蘋果酸酯(Polymalic acid,PMLA)；
⑤聚酚，如木質(zhì)素。
天然高分子材料具有如下優(yōu)異特性：來源廣泛、種類多樣；可再生，符合可持續(xù)發(fā)展的需要；優(yōu)異的生物相容性；生物可降解，能在機體生理環(huán)境下，通過水解、酶解等多種方式從大分子物質(zhì)逐漸降解成為機體本身就存在的小分子物質(zhì)，最后通過新陳代謝被完全吸收或排泄；易于改性，用途廣泛。許多天然高分子含有多種功能基團，可通過化學、物理、生物等多種手段對其進行改性，從而獲得種類繁多的衍生物及性能各異的新材料。
（1）殼聚糖及其衍生物
殼聚糖是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)經(jīng)過脫乙酰作用得到的一種天然陽離子多糖，因其安全性高、生物相容性好，且具有廣譜抗菌、促進組織修復、止血以及提高人體免疫力等作用，被廣泛應用于生物醫(yī)學和藥物遞送領(lǐng)域。殼聚糖作為藥物載體常被制成微球或納米球，通過控制殼聚糖的分子量和脫乙酰度可以調(diào)節(jié)藥物的釋放動力學，殼聚糖微球的制備方法有乳化交聯(lián)法、離子誘導凝膠法和噴霧干燥法。
（2）海藻酸鈉
海藻酸鈉是從褐藻中提取的天然陰離子多糖，由β-D-甘露糖醛酸（M段）和α-L-古羅糖醛酸（G段）通過1,4-糖苷鍵連接而成。海藻酸鈉無毒、生物相容性好，其分子鏈含有游離的羥基和羧基，可以與多數(shù)二價或多價陽離子發(fā)生交聯(lián)反應生成不溶于水、具有三維網(wǎng)狀的水凝膠結(jié)構(gòu)，其中鈣離子因其安全性好而成為最常用的交聯(lián)劑。海藻酸鈉所形成的水凝膠微球?qū)ν饨鏟H敏感，若外環(huán)境PH偏酸性，三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的羧基陰離子與氫離子結(jié)合形成羧酸，分子間作用力減弱，微球收縮；若外環(huán)境PH偏中性或堿性，羧基以陰離子形式存在，負電荷相互排斥，微球溶脹，可以釋放出所包封的活性成分或藥物。目前，常用的制備海藻酸鈉水凝膠微球的方法主要有噴霧法、乳化法和凝聚法。
（3）明膠
明膠是動物的結(jié)締或表皮組織中的膠原部分變性或降解的產(chǎn)物，是由18種氨基酸與多肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，在結(jié)構(gòu)上明膠分子主要由甘氨酸-脯氨酸-羥基脯氨酸重復序列組成，該序列構(gòu)成了凝膠結(jié)構(gòu)的基本模塊。明膠因其良好的生物相容性、生物降解性和生物吸附性，被廣泛應用于醫(yī)藥學領(lǐng)域。明膠微球制備方法主要有噴霧干燥法、冷凍干燥法、單凝聚法、復凝聚法和乳化法。
（4）淀粉
淀粉微球一般由淀粉或其改性產(chǎn)物經(jīng)交聯(lián)反應形成，淀粉作為一種優(yōu)良的微球載體材料，其具有無毒、可降解、無免疫原性、良好的生物相容性以及載藥能力強、成本低等優(yōu)點，目前已在鼻腔給藥、動脈栓塞、靶向給藥、免疫分析等領(lǐng)域得到廣泛應用。
3、無機材料
無機材料是由硅酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、鍺酸鹽等原料或氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物、鹵化物等原料經(jīng)一定的工藝制備而成的材料，是除金屬材料、高分子材料以外所有材料的總稱。無機材料種類繁多，用途各異，目前還沒有完善的分類方法，一般將其分為傳統(tǒng)和新型無機材料兩大類。傳統(tǒng)上的無機材料是指以SiO2及其硅酸鹽化合物為主要成分制成的材料， 因此又稱硅酸鹽材料，主要有陶瓷、玻璃等。新型無機材料是用氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物以及各種無機非金屬化合物經(jīng)特殊的先進工藝制成的材料。主要包括新型陶瓷、特種玻璃、多孔材料等。
（1）四氧化三鐵
四氧化三鐵（Fe3O4）是常用的磁性納米材料， 它除了具有一般納米材料特有的表面效應、量子尺寸效應、體積效應以外，還可以呈現(xiàn)出一些獨特優(yōu)異的物理特性，比如超順磁性、高飽和磁化強度、生物相容性、低毒性等。目前，F(xiàn)e3O4納米粒在體內(nèi)藥物靶向傳遞、DNA的分離轉(zhuǎn)染、免疫檢測、基因載體制備以及醫(yī)學診斷方面都有廣泛的應用前景。
（2）羥基磷灰石
羥基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)是人類牙齒和骨骼中最重要的無機成分，人工合成的羥基磷灰石在成分和結(jié)構(gòu)上與自然骨組織的鈣鹽一致。HAP因其具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性，在藥物遞送、骨修復和組織工程領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。近些年，許多研究致力于將HAP應用于藥物控釋系統(tǒng)，其中多孔中空羥基磷灰石微球(porous hollow hydroxyapatite microspheres,PHHMs)被認為是最有潛力的藥物載體。其優(yōu)勢如下：良好的生物相容性、生物降解性和生物活性；比表面積大、孔隙大小均勻、孔隙體積大，易于負載大量藥物并且恒速緩慢釋放；HAP的羥基能夠和含有羥基的藥物發(fā)生氫鍵相互作用，增加載藥量，改善釋藥特性。目前為止，PHHMs的制備方法主要有水熱法、微波輔助法、模板法、噴霧干燥法、溶劑熱法等。
(3)碳酸鈣
碳酸鈣(CaCO3)是主要的生物礦物之一，不僅廣泛存在于生物體中，也大量存在自然界中。因其具有成本低廉和性能優(yōu)良等特點，被廣泛應用于橡膠、醫(yī)藥、造紙和食品等行業(yè)。CaCO3具有方解石、文石和球霰石3種晶型結(jié)構(gòu)，常溫常壓下方解石最穩(wěn)定，球霰石熱力學穩(wěn)定性較差。CaCO3微球具有體積小、比表面積大、孔隙率大等特點，被廣泛應用于生物技術(shù)、醫(yī)藥等高端行業(yè)。
參考文獻：
[1]陸新月, 呂慧俠. 微球給藥系統(tǒng)載體材料的研究進展[J]. 中國藥科大學學報, 2018, 49(5):9.
[2]Tang ZM,Ma XB.Chemical modification of poly(lactic acid)and its research progress[J].Modern Chem Ind(現(xiàn)代化工),2016(5):17-20.
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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