中國粉體網(wǎng)訊 信使核糖核酸(mRNA)技術(shù)是近年來的一個熱門話題，具有成為治療性藥物或者預(yù)防性疫苗的極大潛力，例如目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新冠mRNA疫苗。然而，mRNA在抗原呈遞細(xì)胞(APC)中較難轉(zhuǎn)染表達(dá)成蛋白質(zhì)。澳大利亞昆士蘭大學(xué)余承忠教授課題組在《國家科學(xué)評論》(National Science Review, NSR)發(fā)表研究文章，通過制備一種新型復(fù)合納米粒子，提升了mRNA在APC中的遞送和翻譯效率。

將mRNA遞送到細(xì)胞中并提高翻譯效率對其應(yīng)用至關(guān)重要。通過設(shè)計結(jié)構(gòu)可控的遞送載體，可調(diào)節(jié)載體與mRNA分子的物理相互作用或?qū)崿F(xiàn)對mRNA的保護(hù)及細(xì)胞遞送。前期研究結(jié)果表明，APC中mRNA翻譯較難的關(guān)鍵在于細(xì)胞中的高谷胱甘肽(GSH)水平抑制了mRNA翻譯，因而用聚乙烯亞胺(PEI)修飾的含四硫鍵的樹枝狀介孔有機(jī)硅納米顆粒(DMONs)可以將GSH氧化為GSSG，進(jìn)而上調(diào)APC中的mRNA翻譯水平(Angewandte Chemie, 2020, 59,2695-2699)。然而，細(xì)胞內(nèi)固有的谷胱甘肽還原酶(GR)可以催化GSSG再生為GSH，不利于這種調(diào)節(jié)機(jī)制。此外，PEI有一定的細(xì)胞毒性。因此，亟需開發(fā)具有良好生物相容性和具有長期上調(diào)mRNA翻譯能力的mRNA遞送平臺。

ZIF-8納米顆粒是一種金屬框架材料，也是一種新興的藥物遞送系統(tǒng)。迄今為止，ZIF-8已用于氨基酸，蛋白質(zhì)和質(zhì)粒分子的遞送，但尚未用于mRNA。生物分子通常通過ZIF-8的仿生礦化來負(fù)載，ZIF-8主要用作藥物分子的載體。文獻(xiàn)調(diào)研表明，ZIF-8的每個成分都具有調(diào)節(jié)mRNA翻譯和增強(qiáng)mRNA遞送的巨大潛力。例如在酸性pH響應(yīng)下，ZIF-8中鋅-配體化學(xué)鍵斷裂后會釋放出鋅用于GR抑制和GSSG還原，配體中的咪唑環(huán)有助于內(nèi)體逃逸。這些功能有望進(jìn)一步提高mRNA的遞送效率。

余承忠教授課題組王玥博士等報道了一種ZIF-8納米晶體限域生長在DMONs的大孔中的方法，制備得到的DMONs-ZIF-8材料可用于長效上調(diào)mRNA翻譯。與先前工作相比，DMONs-ZIF-8材料避免了使用有細(xì)胞毒性的PEI修飾。同時，DMONs-ZIF-8的所有成分都有助于mRNA的遞送(見示意圖)：(a)大孔具有較高的mRNA吸附能力;(b)咪唑基團(tuán)成功促進(jìn)內(nèi)體逃逸;(c)通過四硫化物誘導(dǎo)的GSH氧化作用和鋅介導(dǎo)的GR和GSSG還原抑制協(xié)同消耗GSH;(d–f)降低GAPDH介導(dǎo)的mRNA翻譯抑制，增加線粒體膜電位以激活mTORC1通路;因而最終(g)增強(qiáng)了mRNA的翻譯。與聚合物修飾的對照組(DMONs-PEI)和市售產(chǎn)品(體外：lipofectamine，體內(nèi)：in vivo-jetPEI)相比，DMONs-ZIF-8具有更高的mRNA翻譯調(diào)節(jié)和遞送效率。該研究為面向APC的mRNA遞送材料的設(shè)計提供了新的思路，有望為推進(jìn)mRNA的應(yīng)用提供新的載體材料。

(中國粉體網(wǎng)編輯整理/昧光)

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