一、3D打印與制藥
中國(guó)粉體網(wǎng)訊 3D打印技術(shù)最早起源于19世紀(jì)末，在1980年代初期得以發(fā)展和推廣。我國(guó)是從1990年代以后才開始研究3D打印技術(shù)的，但是發(fā)展極為迅速，在近20多年的歷程中，已從實(shí)驗(yàn)室研究逐步走向工程化、產(chǎn)品化，目前已被應(yīng)用于航天、建筑、機(jī)械制造、醫(yī)療藥品與器械以及食品加工等領(lǐng)域。
3D打印作為制藥領(lǐng)域應(yīng)用的新興制造技術(shù)，根據(jù)工作原理不同，可分為黏結(jié)劑噴射式、材料擠壓式、熔融沉積成型式、噴墨打印式等。由于制藥行業(yè)對(duì)材料的安全性和穩(wěn)定性有很高的要求，因此制藥領(lǐng)域較為常用的3D打印技術(shù)以黏結(jié)劑噴射式、材料擠壓式、噴墨式等類型為主。2015年由黏結(jié)劑噴射式3D打印技術(shù)制備的左乙拉西坦速溶片成為第一款被FDA批準(zhǔn)上市的3D打印藥物，同時(shí)拉開了這種新型制造技術(shù)藥物制劑研究的序幕。
二、3D打印技術(shù)制藥相關(guān)的材料
熱塑性絲材、光敏樹脂、金屬粉末、碳纖維、石墨烯等。在組織工程領(lǐng)域中尤以骨組織工程材料應(yīng)用較多，包括天然骨材料、天然高分子材料、合成高分子材料、醫(yī)用生物陶瓷材料等，其中醫(yī)用生物陶瓷材料是骨組織工程中應(yīng)用較多的材料，包括β-磷酸三鈣和羥基磷灰石等。
3D打印制藥工藝
三、3D打印制藥技術(shù)分類
3.1、粉液粘結(jié)型3D打印
粉液粘結(jié)型3D打印技術(shù)是最有可能實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)的打印方式。打印機(jī)工作原理，首先鋪粉輥以適當(dāng)?shù)乃俣认蚯颁伔�，同時(shí)混軸也在逆前進(jìn)方向自身轉(zhuǎn)動(dòng)。這樣可以將粉料更均勻的鋪在粉床上，然后打印頭按照計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)好的路徑以精確的速度，將打印液或含藥打印液噴射到粉床上，完成這一過程后打印平臺(tái)即粉床下降一定高度，鋪粉輥重復(fù)鋪粉，打印頭重復(fù)噴射。如此反復(fù)，按照"分層制造、逐層疊加"的原理制備出所需產(chǎn)品。未噴射打印液區(qū)域的粉末，可作為打印成品的支撐材料。在隨后的產(chǎn)品后處理過程中進(jìn)行回收再利用。
該技術(shù)與傳統(tǒng)濕法制粒技術(shù)相似，對(duì)原輔料性質(zhì)沒有苛刻的要求，只要藥物混粉在暴露環(huán)境下的穩(wěn)定性良好、原輔料粒徑適中(一般小于100 um)，流動(dòng)性滿足鋪粉要求即可。
優(yōu)點(diǎn)：在室溫條件下即可完成,且可供選擇的材料多，與傳統(tǒng)制藥工藝相比，較易生成多孔結(jié)構(gòu)，在藥物可控釋放方面和增強(qiáng)藥劑生物利用度方面具有一定優(yōu)勢(shì)，且較適用于粉體藥物。
缺點(diǎn)：藥物的組成成分不宜太多，對(duì)黏結(jié)劑的粒度、成型性和安全性要求較高。過程中會(huì)大量浪費(fèi)粉末，但可設(shè)置回收裝置減少浪費(fèi)。
3.2、熔融沉積成型打印
一種新穎的多功能制造技術(shù)，原理是將載藥高分子材料熔化并由微細(xì)熱熔噴嘴噴出，在計(jì)算機(jī)軟件控制下按設(shè)計(jì)參數(shù)沉積在操作臺(tái)或已固化材料上，逐漸形成有特定輪廓的3D藥物。
優(yōu)點(diǎn)：技術(shù)具有低成本、藥物均勻度高、操作簡(jiǎn)單和機(jī)械性能優(yōu)良。
缺點(diǎn)：其局限于熱塑性聚合物，對(duì)于所有熱處理或需要熱處理的藥物，其穩(wěn)定性不佳,精度較低。
3.3壓力擠出成型打印
起初多用于軟組織支架的制備，因其打印環(huán)境溫和、打印速度較快,逐漸應(yīng)用到藥物制劑領(lǐng)域。其原理是原輔料粉末和黏合劑混合均勻后制成半固體(凝膠或齲劑)，通過程序控制擠出于操作臺(tái)上，最終獲得3D打印藥片。
優(yōu)點(diǎn)：常溫下即可完成，載藥量較高(達(dá)90%)，在單個(gè)片劑中能實(shí)現(xiàn)多種釋放模式。
缺點(diǎn)：制備出的藥物硬度低、脆碎度高，打印分辨率受噴嘴尺寸限制，半固體通過噴嘴的流動(dòng)狀態(tài)亦難以控制。
四、3D打印技術(shù)在制藥方面的應(yīng)用與成果
4.1、3D打印技術(shù)在新藥開發(fā)階段
傳統(tǒng)藥物研究命中率很低，花費(fèi)巨大，成效卻往往難以令人滿意。如何以最小的成本、最短的時(shí)間來確定合適的候選藥物尤為重要。3D打印技術(shù)的出現(xiàn)給這個(gè)急待解決的問題帶來了希望，它可以研發(fā)小劑或一次性的配方甚至藥物，加快藥物開發(fā)過程。例如，人們可以使用熔融沉積建模(FDM)制造一系列反應(yīng)容器，并對(duì)使用的RepRap打印機(jī)進(jìn)行修改，以合并液體為處理組件，然后將液體試劑分配到反應(yīng)容器中，根據(jù)相關(guān)設(shè)定程序，在一定條件、一定溫度、一定時(shí)間進(jìn)行小規(guī)模的簡(jiǎn)單化學(xué)反應(yīng)。
4.2、3D打印技術(shù)在速釋與緩控釋以及植入劑性能提升方面的突破
3D打印技術(shù)具有空間分布精確、釋藥精準(zhǔn)和藥物劑量個(gè)性化等優(yōu)勢(shì)，可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)制藥技術(shù)的不足。以粉液粘結(jié)型3D打印技術(shù)為例，它在制備速釋制劑、緩控釋制劑和植入劑等幾種常見劑型中優(yōu)勢(shì)明顯。
4.2.1、速釋制劑速釋制劑吸收好、起效快、生物利用度高、患者依從性好，但傳統(tǒng)的制備工藝主要是壓片法、冷凍干燥法和濕法制粒壓片等，這些傳統(tǒng)制備手段工序復(fù)雜、成本高，往往也無法滿足迅速崩解、溶出和良好的機(jī)械性能等條件。3D打印原理為粉液粘結(jié)，層層疊加，無需壓片直接成形，所以成品具有很高孔隙率，這些空隙形成毛細(xì)管通道，遇水迅速吸收，實(shí)現(xiàn)快速崩散。這是3D打印特有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)程序簡(jiǎn)單、操作靈活方便。
4.2.2、緩控釋制劑緩釋制劑可以在減少服藥次數(shù)，用藥總劑量的同時(shí)保持平穩(wěn)的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，提高長(zhǎng)期用藥患者的依從性、降低用藥的不良反應(yīng)。
4.2.3、植入劑植入式給藥相對(duì)于傳統(tǒng)給藥劑型具有定位給藥、不良反應(yīng)少、用藥次數(shù)少和提高治療效果等優(yōu)點(diǎn)。一般植入劑的制備方法是將藥物與賦形劑經(jīng)一定工藝制備固體控釋制劑。植入劑所用的輔料應(yīng)具有生物相容性，可用生物降解材料，也可用不能生物降解材料(如硅橡膠)，無法降解的材料在預(yù)定時(shí)間后應(yīng)取出。傳統(tǒng)的制備方法有直接灌裝法、溶劑澆鑄法、壓膜成形法和熔融成形法等。這些制備方法的缺點(diǎn)是無法精確控制植入劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，所以對(duì)療效的發(fā)揮有一定的影響。而用3D打印可實(shí)現(xiàn)多種材料精確成形和局部微細(xì)控制，得到具有復(fù)雜精細(xì)的內(nèi)部腔室結(jié)構(gòu)的裝置，從而對(duì)藥物釋放行為進(jìn)行控制。
4.3、3D打印技術(shù)在制作藥物復(fù)合材料方面
藥物復(fù)合材料，臨床上普遍使用的藥物或與具有良好生物相容性與降解特性的生物材料相結(jié)合體，如：有治療效果的藥物與某些材料結(jié)合制成的支架或其他劑型。
運(yùn)用3D打印技術(shù)可將藥物與材料結(jié)合，實(shí)現(xiàn)藥物聯(lián)合用藥，制成具有特定釋放速率的劑型，從而更好的應(yīng)用于臨床。選取臨床用藥療效確切的西藥、中藥和金屬元素及離子，通過3D打印技術(shù)制成藥物復(fù)合材料，不僅可以起到局部用藥、緩釋長(zhǎng)效的治療效果，對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域來說還可以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化給藥，可控制藥物劑量，符合中醫(yī)因人因病施治的原則，促講了藥物產(chǎn)業(yè)技術(shù)和應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展。
4.3.1、中藥復(fù)合材料將具有藥物活性的中藥粉未或其提取物單體、有效部位與具有良好生物相容性的骨修復(fù)材料結(jié)合制成支架，用于骨缺損的治療，或通過3D打印技術(shù)制成某種劑型，提高藥物在體內(nèi)釋放速率。已成功的藥劑有，鹿角粉、淫羊藿苷、速效救心丸、靈芝多糖、瓜萎及黃芪多糖等。
4.3.2、西藥復(fù)合材料將西藥與具有良好生物相容性的材料相結(jié)合制成具有一定治療作用的支架或其他劑型，統(tǒng)稱為西藥復(fù)合材料。按適應(yīng)證主要分為4類，以其中一類簡(jiǎn)單舉例：3D打印胃內(nèi)漂浮片劑，與傳統(tǒng)劑型相比，胃滯留藥物遞送系統(tǒng)延長(zhǎng)了胃滯留時(shí)間，帶來了顯著益處，包括延長(zhǎng)藥物保留時(shí)間、明確藥物持續(xù)釋放曲線、具有恒定的血漿藥物濃度、增加患者依從性、提高藥物生物利用度等。適用于在胃腸道或腸液中不穩(wěn)定，或在腸道中溶解性差的藥物。
4.3.3、金屬元素及離子復(fù)合材料與可降解的聚合物和陶瓷相比，生物可降解金屬(如鎂、鐵、鋅、錳具有更高的機(jī)械強(qiáng)度，近年來受到了很大的關(guān)注R%。鎂離子已被證明可增加人成骨細(xì)胞活力，促進(jìn)其增殖、黏附，還可增強(qiáng)堿性磷酸酶活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化基因的表達(dá)�？缮锝到獾腇e合金可促進(jìn)骨組織再生而不會(huì)引起并發(fā)癥，是3D打印合成骨移植物的良好候選者。
小結(jié)：鑒于3D打印技術(shù)在緩控釋制劑方面應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，我們有理由相信，隨著3D打印技術(shù)的不斷升級(jí)，未來大批的中老年病人有望服用到醫(yī)生根據(jù)其病情制備的個(gè)性化緩控釋制劑。這盡可能地提高藥物負(fù)載率、延長(zhǎng)藥物釋放活性，減少老年人服藥次數(shù)，提升藥品的順應(yīng)性。另外，這些制劑對(duì)于嬰幼兒用藥也同樣適用，可有效減少服藥次數(shù)，對(duì)于保障兒童用藥安全和緩解家長(zhǎng)與醫(yī)生壓力都十分有益。
參考來源：
劉長(zhǎng)青 王海霞 李正 宋新波 王蘋丨3D打印技術(shù)在中藥創(chuàng)新研制與應(yīng)用方面的研究進(jìn)展
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