中國粉體網(wǎng)訊 2020年10月23－25日，中國顆粒學(xué)會(huì)第十一屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨海峽兩岸顆粒技術(shù)研討會(huì)在福建廈門盛大舉辦。本屆年會(huì)學(xué)術(shù)交流形式多樣，含有大會(huì)特邀報(bào)告、分會(huì)邀請報(bào)告、口頭報(bào)告以及墻報(bào)交流等。共有十六個(gè)分會(huì)場，其中第七分會(huì)場是工業(yè)藥劑學(xué)的相關(guān)領(lǐng)域粉體，儀器，設(shè)備，輔料，新技術(shù)，新劑型的交流。來自沈陽藥科大學(xué)的崔福德老師作為生物顆粒專委會(huì)主席出席并壓軸作了第七會(huì)場的最后一份報(bào)告《粉體的加工技術(shù)對制劑產(chǎn)品質(zhì)量的影響—粉碎，制粒，壓片過程中出現(xiàn)的問題和解決措施》，干貨滿滿。
沈陽藥科大學(xué)崔福德老師
我們?yōu)槭裁匆芯糠垠w？
粉體是無數(shù)個(gè)固體粒子的集合體。粒子是在粉體中不能再分離的運(yùn)動(dòng)單元。其中一級粒子是單一粒子，如結(jié)晶粒子。二級粒子是聚結(jié)粒子，如制粒顆粒。粒子性質(zhì)包括其大小、形狀、密度、表面性質(zhì)等，叫粉體的第一性質(zhì)。他直接影響并決定粉體的性質(zhì)，如粒度分布、堆密度、孔隙率、流動(dòng)性、充填性、壓縮成形性等，叫粉體第二性質(zhì)。我們將粉體第一性質(zhì)和第二性質(zhì)總稱為粉體性質(zhì)。
當(dāng)我們接到藥物開發(fā)任務(wù)，制備安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控的制劑產(chǎn)品時(shí)，首先需要了解藥物的性質(zhì)。藥物的性質(zhì)中物理化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，如熔點(diǎn)、溶解度、體內(nèi)吸收特性等，他們是由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，制劑手段無法改變。但是藥物的另一性質(zhì)——粉體性質(zhì)，如粒子大小、粒子形狀、流動(dòng)性等，他們是由表觀形態(tài)所表現(xiàn)的性質(zhì)，也是制備工藝相關(guān)的性質(zhì)。這些粉體性質(zhì)是通過制劑手段可以改變的性質(zhì)。所以，可以說固體制劑的制備過程是粒子的加工過程，而粒子的加工主要是為了改善粉體的性質(zhì)。一方面保證制劑過程順利進(jìn)行，另一方面，保證制劑的產(chǎn)品質(zhì)量。
固體制劑的制備工藝——粉體的處理過程
固體制劑的制備工藝包括粉碎、混合、造粒、干燥、混合、壓片等。整體而言，有三個(gè)粒子加工的單元操作：首先是藥物的粉碎，這是藥物第一粒子的加工過程。第二是藥物和輔料混合物的制粒，即第二粒子的加工過程，第三是將制備的粒子壓縮成形，即壓片過程。
固體制劑的制備工藝
來源：崔福德老師報(bào)告《粉體的加工技術(shù)對制劑產(chǎn)品質(zhì)量的影響》
粉碎-過篩——獲得小而均勻的藥物粒子，然后和稀釋劑等輔料混合均勻，這是保證最終產(chǎn)品含量均勻度的第一步措施�；旌现筮x擇濕法制粒、干法制粒或者直接壓片。（1）如果混合后，粉體的流動(dòng)性，壓縮成形性比較好，可以選擇直接壓片，這是制備程序最短的工藝路線，但對粉體性質(zhì)的要求比較高；（2）如果藥物濕熱不穩(wěn)定，可以選擇干法制粒；（3）如果粉體性質(zhì)比較差，可以選擇濕法制粒，因?yàn)樗鼘Ψ垠w性質(zhì)的要求不高，而且比較容易控制粒后粉體的性質(zhì)。因此，這是最常用的制粒方法。
在整個(gè)固體制劑的制備過程中，所處理對象不是“粉”就是“粒”，而首要控制的指標(biāo)是粒子大小或流動(dòng)性。
粉碎：固體制劑工藝的第一步
固體制劑工藝的第一步是原料藥粒徑的加工，他直接影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，如含量均勻度、溶出度、壓縮成形性。因此粉碎是原料藥粒子加工的關(guān)鍵步驟。粉碎是靠外加機(jī)械力（沖擊力、壓縮力剪切力、研磨力等）的作用下破壞分子間的結(jié)合力，將大塊粒子分割成小粒子。我們應(yīng)該根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜粉碎力。如硬的、脆性物料，選用沖擊力、壓縮力、研磨力，對于軟的、纖維狀物料，選用剪切力。除了藥物的性質(zhì)，還應(yīng)該根據(jù)粉碎要求和粉碎能力選擇適宜的粉碎機(jī)，這樣才能達(dá)到高效粉碎。
如何選擇目標(biāo)粒徑？
目標(biāo)粒徑同藥物的溶解性、粉碎要求相關(guān)性很大。比如易溶性藥物是以混合均勻度為主要目的，而難溶性藥物則以提高溶出度為主要目的，對微溶性、難溶性、極難溶性等有不同要求，需要通過溶出實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來確定粒度要求。那么如何選擇目標(biāo)粒徑呢？美國FDA推薦的仿制藥開發(fā)QbD模板提供了一個(gè)很好的借鑒。通過有區(qū)分力的溶出度曲線和體內(nèi)生物等效性實(shí)驗(yàn)來選擇適宜粒徑。對美國推薦的QbD模版的藥物來講最終得出的結(jié)論是：適宜粒徑為20~30μm。
粉碎過程中經(jīng)常出現(xiàn)的問題和解決對策
常見問題有外加機(jī)械能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮�，操作溫度升高，這時(shí)應(yīng)注意熱敏物料和低熔點(diǎn)物料，可以選擇降溫處理、冷凍粉碎。
還有一種比較嚴(yán)重的現(xiàn)象是黏附性增加，團(tuán)聚、黏壁。這是因?yàn)榱阶冃。砻婺茉黾�，�?dǎo)致靜電，容易團(tuán)聚等。對此，可以采取的有效措施有：
調(diào)整工藝參數(shù)（處理量、送風(fēng)量、轉(zhuǎn)數(shù)），控制溫濕度；
調(diào)整粉碎機(jī)接觸面材質(zhì)，改善附著力；
加適宜輔料混合粉碎（MCC、微粉硅膠、L-HPC等）；
加液粉碎-濕法粉碎。
除此之外，粉塵爆炸是不容忽視的問題。一方面要防止靜電的發(fā)生，可以通過提高空氣中的濕度或者加氮?dú)獾諝庵醒鯕獾谋壤齺韺?shí)現(xiàn)。另一方面粉碎系統(tǒng)中安裝安全屏障，或把粉碎機(jī)安裝在耐壓裝置中。
制粒：原輔料混合粒子（第二粒子）的加工過程
原/輔料的性質(zhì)不同，制粒要求不同出現(xiàn)了多樣化制粒技術(shù)。制粒有眾多優(yōu)點(diǎn)：
各成分黏在一起形成顆粒，防止離析，保證混合均勻度；
制備適宜大小、形狀、密度顆粒，改善流動(dòng)性、填充性；
表面改質(zhì)（粘合劑均勻分布在顆粒表面），改善壓縮成形性；
防止粉塵飛揚(yáng)等。
制粒分為濕法制粒和干法制粒。濕法制粒，通過不同制粒方法，如高速攪拌制粒、流化床制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、擠出制粒等，控制粒子大小、形狀、堆密度等，適合對濕熱穩(wěn)定的藥物。干法制粒因?yàn)槭菈褐坪蠓鬯椋虼诉m合對濕熱不穩(wěn)定的藥物。干法制粒制得的顆粒密度較大。整體而言，干法制粒的設(shè)備費(fèi)用低，制備過程簡單，沒有加熱/干燥等，操作費(fèi)用也低。隨著新型輔料的出現(xiàn)，可以不用重復(fù)壓縮/粉碎，保證顆粒質(zhì)量，防止不同成分的離析。整體節(jié)能效果顯著，有替代直接壓片的趨勢。
制粒機(jī)不同，制粒機(jī)理不同，顆粒的粉體性質(zhì)大不相同。流化制粒具有粒密度小、孔隙率大、粒子強(qiáng)度小等特點(diǎn)，適于壓片；高速攪拌制粒具有顆粒致密、較圓整、粒子強(qiáng)度大等特點(diǎn)，適于裝膠囊，也可以壓片但時(shí)間要短；離心（擠出滾圓）制粒具有顆粒圓整、致密均勻、粒子強(qiáng)度大等優(yōu)點(diǎn)，適于裝膠囊、包衣。
制粒工程—保證片劑質(zhì)量的關(guān)鍵步驟
片劑性質(zhì)，如崩解性、溶解性、含量均勻性、片劑的硬度等主要是由制粒工程賦予；壓片過程中出現(xiàn)的不良現(xiàn)象，如粘沖、頂裂、澀沖、重量差異等也與制粒工程相關(guān)�？梢哉f制粒工程是保證片劑質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。目前制粒中存在兩個(gè)常見問題，一是過分制粒，二是制粒不足。
制粒中存在的問題
有時(shí)雖然原輔料藥混合均勻，但制粒過程中也會(huì)制備含量不均勻的顆粒。為什么？
（1）在濕法制粒過程中，關(guān)注藥物性質(zhì)與粘合劑的影響
水溶性藥物——在制粒過程中很容易被粘合液滴捕捉、溶解。造粒物中的藥物含量更大，粉末狀中藥物含量小。在此情況的制粒，可以在處方中添加保水性輔料，如二氧化硅、沉降碳酸鈣等。
疏水性藥物——在制粒過程中不易被粘合劑捕捉，一部分藥物沒有形成顆粒以粉狀存在，且不同粒徑顆粒中含量不同。這樣會(huì)影響片劑的含量均勻度；粉末進(jìn)入到模子和下沖的縫隙中，易產(chǎn)生澀沖或粘沖等。對此，可以通過提高藥物對粘合劑的親和性。比如說將藥物表面用乳糖、多糖類、高分子進(jìn)行包衣。當(dāng)藥物與輔料的性質(zhì)差別太懸殊時(shí)，注意不同粒徑顆粒中含藥量的均勻性。
（2）不同粒子徑顆粒中的含量分布—預(yù)測片劑的含量均勻度。
不同粒徑大小的顆粒中，藥物含量不均勻，則片劑含量均勻度不合格的風(fēng)險(xiǎn)大。所以粘合劑和藥的性質(zhì)差別比較大時(shí)，一定要測一下不同顆粒粒徑的含量均勻度。
壓片：壓縮成形的關(guān)鍵步驟
壓片是將藥物粉末或顆粒壓縮成具有一定形狀和大小的堅(jiān)固聚集體。壓片過程中會(huì)出現(xiàn)很多問題：重量差異；含量不均；壓縮成形性差；片劑強(qiáng)度不夠或過強(qiáng)、不崩解；粘沖、粘壁、推片困難；溶出度不合格等。出現(xiàn)這些問題的原因也很多。
物料原因：處方的合理性；原輔料粉體性質(zhì)；壓片用顆粒的粉體性質(zhì)。
工藝原因：混合不均勻；制粒不充分；壓片壓力或速度不適宜。
設(shè)備原因：壓片機(jī)（單沖、旋轉(zhuǎn)）；預(yù)壓、主壓；飼粉器；沖模有無損傷。
除了以上，隨著壓片過程的運(yùn)行，片劑的質(zhì)量偏離標(biāo)準(zhǔn)，甚至不合格，這到底是什么原因呢？其中潤滑劑是最值得關(guān)注的問題。潤滑劑的過量或過分混合，會(huì)導(dǎo)致片重差異、硬度下降、崩解慢、溶出度下降。
出現(xiàn)這些問題時(shí)，一方面，觀察物料從料斗到模子的運(yùn)動(dòng)。料斗中流動(dòng)模式是整體流動(dòng)，則流動(dòng)性好，如果是漏斗式流動(dòng)，甚至出現(xiàn)拱橋、鼠洞，則流動(dòng)性差。接著觀察飼粉器內(nèi)殘留粉。實(shí)際操作中過量進(jìn)料，充滿模子，刮去多余的料，劑量準(zhǔn)確。多余的物料和新進(jìn)來的物料混合再次混合充填模子，依次先進(jìn)來的物料被稀釋，這種稀釋越快越好。
物料從料斗到模子的運(yùn)動(dòng)
來源：崔福德老師報(bào)告《粉體的加工技術(shù)對制劑產(chǎn)品質(zhì)量的影響》
另一方面，觀察壓片機(jī)中混合稀釋濃度隨時(shí)間的變化。充數(shù)的應(yīng)用比例影響較大。使用整個(gè)沖模數(shù)（如30/30沖），或使用部分沖模數(shù)（5/30沖，10/30沖），不同時(shí)間段，對片劑崩解有著不同影響。使用不同飼粉器，不同時(shí)間段，不同使用沖模數(shù)對片劑硬度也有影響。使用的沖數(shù)越少，硬度下降越快。使用攪拌飼粉器比開放式飼粉器硬度下降更明顯。
小結(jié)
固體制劑的制備過程是個(gè)物理過程，也是粉體的處理過程。
1.粉碎是原料藥第一粒子的加工過程，也是制劑工藝的第一步。它直接影響到含量均勻度、溶出度、壓縮成形性；
2.制粒是原輔料混合粒子的加工過程，是制劑過程順利進(jìn)行，保證產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施。應(yīng)注意盡量做到不同粒度顆粒的含量均勻性；
3.壓片是壓縮成形的關(guān)鍵步驟，要注意壓縮過程中片劑質(zhì)量的偏移，關(guān)注從漏斗到?jīng)_模的流動(dòng)過程中潤滑劑的過度混合，關(guān)注料斗、飼粉器結(jié)構(gòu)、沖頭使用分?jǐn)?shù)等。
基于固體制劑的制備過程的特點(diǎn)與復(fù)雜性，必須關(guān)注藥物的溶解性、混合均勻性、操作的重視性。
注：本文依據(jù)崔福德老師的報(bào)告整理，并經(jīng)崔老師審閱修訂。再次感謝崔老師百忙之中抽出時(shí)間對此文進(jìn)行悉心指導(dǎo)！
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/三昧）
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