粉體混合是指通過機(jī)械或流體方法使不同物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的顆粒在宏觀上分布均勻的過程，簡言之是兩種以上的固態(tài)粉體物料在外力的作用下，其不均勻性降到最低的過程。

如藥品生產(chǎn)的混合就是讓藥品的有效成分能均勻地分布到輔料內(nèi)，滿足生產(chǎn)質(zhì)量的要求。

接下來將通過粉體混合基本概念、混合影響因素、藥物混合設(shè)備分類、制藥混合設(shè)備選用方法、制藥混合過程檢測技術(shù)共五個(gè)方面詳細(xì)介紹在醫(yī)藥生產(chǎn)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——混合過程。

粉體混合基本概念

混合就是減少組分非均勻性的過程，粉體混合操作的目的是將2種或2種以上粉體物料混合成成分均勻的混合物。

依粉體在混合運(yùn)動(dòng)過程的狀態(tài)、混合操作的機(jī)理，歸納起來有3種基本運(yùn)動(dòng)形式：

（1）對(duì)流混合，粉粒子之間相對(duì)產(chǎn)生上下、左右移動(dòng)；

（2）擴(kuò)散混合，粉粒子擴(kuò)散到新出現(xiàn)的粉體面上；

（3）剪切混合，粉體形成滑移面。

圖1三種混合模式

但實(shí)際混合過程中發(fā)生的對(duì)流、剪切、擴(kuò)散3種混合機(jī)理不可能在各自的區(qū)域獨(dú)立起作用，而是隨著混合的進(jìn)行而同時(shí)出現(xiàn)，其混合特性如圖2所示。

圖2混合特性曲線

雖然，粉體的混合有多種運(yùn)動(dòng)形式，但在制藥工業(yè)中所常用的混合設(shè)備中以對(duì)流混合為主。

混合影響因素

影響混合過程的因素主要有物料的物理性質(zhì)、混合機(jī)的結(jié)構(gòu)形式和操作條件三個(gè)方面。

1.物料物理性質(zhì)

物料顆粒所具有的形狀、粒度及粒度分布、密度、表面性質(zhì)、休止角、流動(dòng)性、含水量、粘結(jié)性等都會(huì)影響混合過程。

例如：粒子的形狀影響粒子的流動(dòng)性，粒子的密度差異在混合中會(huì)發(fā)生密度偏析作用。

物料顆粒的粒度、密度、形狀、粗糙度、休止角等物理性質(zhì)的差異將會(huì)引起分料,其中以混合料的粒度和密度差影響較大。

2.混合機(jī)結(jié)構(gòu)形式

混合機(jī)機(jī)身的形狀和尺寸、所用攪拌部件的幾何形狀和尺寸、結(jié)構(gòu)材料及表面加工質(zhì)量、進(jìn)料和卸料的設(shè)置形式等都會(huì)影響到混合過程。

設(shè)備的幾何形狀和尺寸影響物料顆粒的流動(dòng)方向和速度;向混合機(jī)加料的落料點(diǎn)位置和機(jī)件表面加工情況影響著顆粒在混合機(jī)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)。

3.操作條件的設(shè)置

操作條件包括混合料內(nèi)各組分的多少及其所占據(jù)混合機(jī)的比率、各組分進(jìn)入混合機(jī)的方法、順序和速度;攪拌部件混合機(jī)容器的旋轉(zhuǎn)速度等,對(duì)混合過程都有影響。

例如裝料方式，對(duì)于容器旋轉(zhuǎn)式混合機(jī)來說,一定體積的裝料,其平鋪的料層厚度越均勻,則混合效果越佳;對(duì)于容器固定式混合機(jī)如槽型混合機(jī),裝料時(shí)的預(yù)混勻能夠有效節(jié)省混合時(shí)間和提高混合效果。

藥物混合設(shè)備分類

用于固體粉粒料的混合設(shè)備種類繁多，主要的分為3大類：容器回轉(zhuǎn)型、容器固定型和復(fù)合型。

1.容器回轉(zhuǎn)型

在制藥工業(yè)生產(chǎn)中，容器回轉(zhuǎn)型有V型、雙重圓錐、三維運(yùn)動(dòng)、方錐料斗等混合機(jī)型。該類混合設(shè)備一般適用于多品種、小批量生產(chǎn)。

容器回轉(zhuǎn)型混合機(jī)特點(diǎn)：（1）當(dāng)混合具有摩擦性混合物料時(shí)，混合效果好；（2）當(dāng)混合流動(dòng)性好、物性相近似的混合物料時(shí)，可以得到較好的混合效果；（3）對(duì)易產(chǎn)生凝結(jié)和附著的物料混合時(shí)，需在混合設(shè)備內(nèi)安裝強(qiáng)制攪拌葉片或擴(kuò)散板等裝置。

2.容器固定型

在制藥工業(yè)生產(chǎn)中，容器固定型有槽型（臥式螺帶）、立式螺帶、行星錐形（雙螺旋錐形）和氣流攪拌式等。該類混合設(shè)備一般適合大批量生產(chǎn)。

容器固定型混合機(jī)特點(diǎn)：（1）對(duì)凝結(jié)性、附著性強(qiáng)的混合物料有良好的適應(yīng)性；（2）當(dāng)混合物料之間差異大時(shí)，對(duì)混合狀態(tài)影響��；（3）能進(jìn)行添加液體的混合和潮濕易結(jié)團(tuán)物料的混合；（4）裝載系數(shù)大、能耗相對(duì)小。

3.復(fù)合型

所謂復(fù)合型，就是在容器回轉(zhuǎn)型的基礎(chǔ)上，在容器內(nèi)部增設(shè)了攪拌物料的裝置，也可以說其是容器回轉(zhuǎn)型的延伸。

復(fù)合型兼容了容器回轉(zhuǎn)型的特點(diǎn)，克服了物料凝結(jié)或附著物料混合不均勻的缺陷，使此類設(shè)備混合更均勻，常適用于固體制劑與非無菌制劑生產(chǎn)，當(dāng)用于無菌制劑生產(chǎn)時(shí)應(yīng)有相應(yīng)清洗與滅菌手段予以保證。

制藥混合設(shè)備選用方法

基于粉體混合操作的復(fù)雜性，特別是粉體物料的性質(zhì)對(duì)混合效果影響很大，故對(duì)大規(guī)模制藥生產(chǎn)來說，選用設(shè)備具有一定難度。在混合機(jī)選型時(shí)可以采用以下三種方法。

(1)類比法

藥廠根據(jù)物料，參照同行廠家選用的機(jī)型，可以較快選定自己所需的混合機(jī)機(jī)型。

該方法的優(yōu)點(diǎn)是方便簡捷，選型的投資較少、失誤也較少。但首要條件是要了解他人選型時(shí)所不完善的一面，這點(diǎn)很難，一旦失誤，選型會(huì)走彎路。

(2)小試法

藥廠根據(jù)物料，參照混合機(jī)生產(chǎn)廠家技術(shù)資料，初步選定小試機(jī)型進(jìn)行試驗(yàn)，在小試中要測定混合機(jī)的性能、混合均勻度、最佳混合狀態(tài)等。

在小試中，可選定幾種混合機(jī)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，然后按照下列原則最終選定混合機(jī)：1.混合均勻度和混合所需的時(shí)間；2.設(shè)備、能耗、維修和操作等費(fèi)用的綜合比較；3.安裝條件和生產(chǎn)條件等。

(3)中試法

對(duì)大型混合設(shè)備選型來說，有時(shí)僅用小試結(jié)果還不夠，最好還要進(jìn)行中試，中試的目的是驗(yàn)證小試的結(jié)果，同時(shí)為選型提供進(jìn)一步的依據(jù)，但應(yīng)注意幾點(diǎn)：

1.中試設(shè)備規(guī)模越接近所選用的設(shè)備規(guī)格，其試驗(yàn)結(jié)果越可靠； 

2.由于粉體混合設(shè)備放大系數(shù)數(shù)據(jù)信息甚少，因此中試需與設(shè)備廠家緊密配合，還應(yīng)把注意力放在混合均勻度、功率變化、混合時(shí)間及混合啟動(dòng)等問題上；

3.中試時(shí)，應(yīng)盡可能采用給定過程的物料，與小試物料相一致。

制藥混合過程檢測技術(shù)

混合過程是制藥過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，藥物混合的均勻度不僅影響產(chǎn)品的外觀，而且影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。

因此有必要對(duì)混合過程中藥物粉末均勻度進(jìn)行分析和控制，來確保藥品的安全、有效。

在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒布的《過程分析技術(shù)（PAT）工業(yè)指南》的推動(dòng)與影響下，普遍采用以下四種技術(shù)應(yīng)用于混合藥物過程監(jiān)控。

1.近紅外光譜法（NIR）

NIＲ光譜技術(shù)在制藥混合過程中的應(yīng)用報(bào)道最為廣泛，具有實(shí)時(shí)快速、不破壞樣品、不污染環(huán)境等特點(diǎn)。

另外，過程N(yùn)IＲ光譜可提供大量表征過程系統(tǒng)特征或?qū)傩缘膭?dòng)態(tài)信息，為生產(chǎn)過程先進(jìn)控制策略的實(shí)施奠定了良好基礎(chǔ)。

近年來，隨著連續(xù)型混合過程在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，NIＲ被應(yīng)用于連續(xù)型混合過程監(jiān)控。

2.拉曼光譜法（RS）

拉曼光譜由于信號(hào)較弱，信噪比高，主要用于純度較高的化學(xué)藥品分析和監(jiān)控。

DeBeer等使用ＲS技術(shù)，通過篩選設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)考察了兩個(gè)過程參數(shù)(混合速度、填料系數(shù))和處方變量對(duì)混合時(shí)間的影響，證明了ＲS技術(shù)可以用來監(jiān)控混合終點(diǎn)并幫助理解混合過程。

3.化學(xué)成像法（CI）

化學(xué)成像技術(shù)將常規(guī)光譜技術(shù)和成像技術(shù)集成，可獲取待分析目標(biāo)空間分布信息。

采用化學(xué)成像技術(shù)可以分析混合機(jī)內(nèi)空間分布變化與粒度變化。但化學(xué)成像技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量較大，數(shù)據(jù)采集和處理時(shí)間較長、效率較低。

4.熱傳感（ESP）

熱傳感技術(shù)可實(shí)現(xiàn)多位點(diǎn)同時(shí)檢測，在混合過程監(jiān)控領(lǐng)域具有潛在優(yōu)勢，但該技術(shù)研究報(bào)道較少，其監(jiān)控穩(wěn)健性和可靠性尚待進(jìn)一步研究。

圖3四種監(jiān)控技術(shù)的優(yōu)勢與局限性對(duì)比

參考來源

孫楠等.粉體混合原理及混合質(zhì)量分析

田耀華.制藥工業(yè)粉體混合設(shè)備選用探究

薛忠等.藥物粉末混合過程在線監(jiān)控技術(shù)研究進(jìn)展

王云輝等.固體制劑粉體混合原理及設(shè)備概述

歐陽洪武.粉體混合技術(shù)的研究進(jìn)展

中國粉體網(wǎng). 40頁P(yáng)PT了解粉體混合及其設(shè)備

（中國粉體網(wǎng)編輯/漫道）

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