中國(guó)粉體網(wǎng)訊 由中國(guó)粉體網(wǎng)主辦的“2019全國(guó)醫(yī)藥粉體制備及物性表征技術(shù)高峰論壇”已圓滿落幕。在此次論壇上，來(lái)自沈陽(yáng)藥科大學(xué)的崔福德教授作了題為《粉體技術(shù)在口服固體制劑中的應(yīng)用》的精彩報(bào)告，得到與會(huì)專家和企業(yè)代表的高度評(píng)價(jià)。
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崔福德教授
在報(bào)告開頭，崔福德教授為參會(huì)代表普及了粉體、一級(jí)粒子、二級(jí)粒子等最基礎(chǔ)的概念，以及粉體的第一性質(zhì)、第二性質(zhì)，并提示我們注意粉體的性質(zhì)其實(shí)很難用一個(gè)數(shù)值來(lái)表征的，如粒徑，就是平均值，有分布范圍，而且重現(xiàn)粉體的處理過(guò)程有一定的難度。報(bào)告中，崔教授著重指出粉體性質(zhì)對(duì)保障固體制劑質(zhì)量的意義。保障制劑產(chǎn)品質(zhì)量的三大基本要素：藥用輔料、制備工藝技術(shù)及制備設(shè)備都是圍繞著粉體性質(zhì)的調(diào)整優(yōu)化而設(shè)計(jì)操作的。
崔福德教授報(bào)告PPT
講完概念性的知識(shí)之后，崔教授又將粉體性質(zhì)與口服固體制劑的溶出聯(lián)系起來(lái)，指出固體制劑的溶出與一級(jí)粒子的大小、形狀、晶型等粉體性質(zhì)緊密相關(guān)。據(jù)崔教授講，在一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，仿制品不等效的制劑因素多數(shù)出現(xiàn)在一級(jí)粒子的粉體性質(zhì)上！由此，崔教授在報(bào)告中呼吁：關(guān)注口服固體制劑的體內(nèi)外溶出！關(guān)注API一級(jí)粒子的粉體性質(zhì)！
在固體制劑的制備過(guò)程中，粉碎過(guò)篩是唯一對(duì)API一級(jí)粒子的加工過(guò)程，也就是對(duì)原料藥進(jìn)行適宜粒徑的優(yōu)化過(guò)程。需要注意的是，無(wú)論BCS分類如何，都要控制API的粒徑，以保證粉體操作的重現(xiàn)性；而粒徑的控制并不是要過(guò)多少目篩，而是要具體知道API的粒徑范圍，特別是對(duì)于難溶性藥物而言，以保證藥物溶出的重現(xiàn)性。
粉碎過(guò)篩的目的，除了有利于混合均勻及提高藥物的溶出速度之外，對(duì)顆粒壓縮成形性亦有影響。崔教授引用相關(guān)的研究報(bào)道指出：原料藥的顆粒大小（無(wú)論是直接壓片，還是濕法制粒壓片）對(duì)片劑的硬度有極大的影響。同時(shí)，崔教授再一次強(qiáng)調(diào)：一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，仿制品的制備一定要關(guān)注原研制劑的API一級(jí)粒子的性質(zhì)，如粒徑、晶型、晶癖�。ㄟ@部分研究原研制劑一般是保密的）
在本屆醫(yī)藥粉體論壇茶歇期間，粉體網(wǎng)編輯記者就線上渠道收集的幾個(gè)網(wǎng)友關(guān)心的問(wèn)題請(qǐng)教了崔教授。其中一個(gè)問(wèn)題是：“粉體混合時(shí)總是不能達(dá)到百分之百的均勻，怎樣才能最大地提高混合均勻度？”崔教授直言，混合均勻度達(dá)到百分之百是不太可能的。正如她報(bào)告中所講過(guò)的，顆粒是運(yùn)動(dòng)的最小單元，無(wú)論怎么混合它還是顆粒狀態(tài)的，不同位置的取樣都不一樣。因此理論上達(dá)到百分之百混合均勻是不太可能的，只能是要求它的宏觀分布均勻、標(biāo)準(zhǔn)偏差越小越好，就是它的RSD盡量小一點(diǎn)就好。
當(dāng)記者就另一問(wèn)題：“粉體溶解的比較慢，加什么可以加速溶解？”請(qǐng)教崔教授時(shí)，她回答說(shuō)，首先應(yīng)考慮粒徑大小對(duì)溶出速度的影響，其次可以考慮加一些表面活性劑增加親水性，如十二烷基硫酸鈉等；如果這些都不行的話，就得考慮采用固體分散技術(shù)等其他制劑技術(shù)。
講到粉碎過(guò)篩之后的另一加工過(guò)程：制粒，崔教授在報(bào)告中特別指出：制粒工程是保證片劑質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。制粒方法的不同，導(dǎo)致所制的顆粒的粉體性質(zhì)大不相同。從而影響片劑的崩解性、溶解性、含量均勻性及片劑的硬度。在接受粉體網(wǎng)記者的采訪時(shí)，崔教授提到，最近美國(guó)學(xué)者來(lái)訪時(shí)說(shuō)，在美國(guó)干法制粒壓片有取代直接壓片的趨勢(shì)。雖然干法制粒制的顆粒有顆粒致密、粒子強(qiáng)度大、細(xì)粉比較多的缺點(diǎn)，但處理得當(dāng)，適于濕熱不穩(wěn)定藥物的壓片。
關(guān)于最后的壓片過(guò)程，有網(wǎng)友提出兩個(gè)相關(guān)的問(wèn)題，其一是：“粉末直接壓片，壓片不成形，如何解決？”，第二個(gè)是：“粉末直接壓片要增大粉體的堆密度，除了使用密度大的輔料，還有什么其他的辦法？”
針對(duì)前一個(gè)問(wèn)題，崔教授回答說(shuō)，藥物粉末一般流動(dòng)性差，壓縮成形性差，不太適合直接壓片，因此通常是加一些輔料改善藥物的不良粉體性質(zhì)。如MCC，交聯(lián)PVP，預(yù)膠化淀粉等，然后可以加一些干粘合劑�？枯o料的力量來(lái)提高粉體的流動(dòng)性，壓縮成形。
對(duì)于后一個(gè)問(wèn)題，崔教授認(rèn)為，粉末直接壓片就是原料藥和輔料混合以后壓片，并沒有對(duì)它進(jìn)行其他加工過(guò)程，因此沒辦法提高它的堆密度。如果加的輔料的堆密度很大，容易在流動(dòng)過(guò)程中分離。密度大的受重力影響大，往底下走；輕的往上走。粒徑大小不同，小顆粒在縫隙中往下走，大顆粒上浮。因此像這樣的直接壓片，在整個(gè)操作過(guò)程中，密度不同，粒徑不同，容易分層，最后含量均勻度不合格。
解答完以上兩個(gè)問(wèn)題，崔教授又對(duì)粉體網(wǎng)記者講了直接壓片過(guò)程中存在的弊端。直接壓片作為最短的一個(gè)操作過(guò)程，有其優(yōu)點(diǎn)，但是突出的問(wèn)題是輔料用量比較大、輔料的成本比較高�？枯o料的力量可以解決原料藥粉體壓縮性不好、流動(dòng)性不好的問(wèn)題，但所加的大量輔料都是比較好的高分子材料，成本比較高。而且，原料藥和輔料的粒徑不一樣，密度不一樣，重量不一樣，容易早早地就離析了，最后導(dǎo)致含量不均勻。所以現(xiàn)在用干法制粒壓片法，在制粒以后，不僅能改善流動(dòng)性，而且各成分不易分離。干法制粒壓片法也許真可能代替直接壓片法。
后記
在全國(guó)醫(yī)藥粉體論壇上，崔教授不僅為我們帶來(lái)了精彩的報(bào)告，而且全程一天半、十多場(chǎng)的會(huì)議報(bào)告她堅(jiān)持在臺(tái)下傾聽；她不僅接受了粉體網(wǎng)記者的采訪，而且在本文初稿發(fā)給她之后，她立即做了非常細(xì)致、多達(dá)數(shù)十處的修訂。她是中國(guó)藥劑學(xué)的學(xué)科帶頭人，也是一位年逾七旬的長(zhǎng)者。感謝！致敬！
（注：本文由中國(guó)粉體網(wǎng)編輯記者根據(jù)崔福德教授的報(bào)告《粉體技術(shù)在口服固體制劑中的應(yīng)用》及采訪錄音稿整理而成，經(jīng)崔教授審訂。）
